Paklitaksel i karboplatyna

Dr. med. E.V. Artamonova, MD L.V. Manzyuk
Rosyjskie Centrum Badań nad Rakiem. N.N. Błochin RAMS

Pomimo znacznego postępu w chemioterapii raka jajnika, dokonanego w ostatniej dekadzie ubiegłego wieku i związanego w dużej mierze z pojawieniem się i powszechnym wprowadzaniem do praktyki klinicznej nowych leków przeciwnowotworowych, wyniki leczenia tej choroby pozostają dziś niezadowalające. Zachorowalność na raka jajnika wykazuje stałą tendencję wzrostową i już w pierwszym roku od rozpoznania umiera co trzecia pacjentka.

W przypadku stopnia zaawansowania IAB możliwe jest zastosowanie wyłącznie chirurgicznej metody leczenia (z zastrzeżeniem odpowiedniej oceny stopnia zaawansowania) u pacjentów z niskim ryzykiem nawrotu. We wszystkich innych przypadkach chemioterapia (neoadiuwantowa i / lub adiuwantowa) jest koniecznie włączona w kompleks środków terapeutycznych, a na IV etapie choroby lub progresji procesu staje się główną metodą leczenia.

Obecnie u 80% pacjentów choroba jest rozpoznawana w późnych stadiach, a nawet przy klinicznie ustalonym stadium I nie mniej niż 25% przypadków później dochodzi do nawrotów i przerzutów. Zatem kontyngent pacjentek z rakiem jajnika wymagających nowoczesnej i odpowiedniej chemioterapii jest niezwykle szeroki..

Przez długi czas za najbardziej aktywny schemat uznawano kombinację CP (cisplatyna + cyklofosfamid). Pojawienie się taksanów, przede wszystkim paklitakselu, charakteryzujących się unikalnym mechanizmem działania, umożliwiło osiągnięcie znaczących rezultatów..

Pierwsze badania kliniczne II fazy paklitakselu ujawniły jego wysoką aktywność przeciwnowotworową w raku jajnika [2] (tab. 1).

Najbardziej imponujące były wyniki Jon Hopkins Group. Efekt zarejestrowano u 12 z 41 pacjentów. Głównym objawem toksyczności była leukopenia, która wymagała zmniejszenia dawki z 250 mg / m2 do 110 mg / m2 iz biegiem czasu coraz bardziej ograniczała dawkę. GOG i Alb otrzymali podobne wyniki. Einstein Group.

Badania przedkliniczne przeprowadzone in vitro na różnych liniach ludzkich komórek nowotworowych wykazały, że zahamowanie wzrostu komórek złośliwych pod wpływem paklitakselu jest zależne od dawki i schematu leczenia [4,21]. Niemniej jednak w eksperymentach in vivo maksymalne działanie przeciwnowotworowe osiągnięto przy dawkach niższych od maksymalnej tolerowanej [42]. Biorąc pod uwagę te dane oraz wyniki II fazy, w której stwierdzono wysoką toksyczność hematologiczną paklitakselu w dawkach> 200 mg / m2, rozpoczęto badanie mniejszych dawek 110-200 mg / m2. Jednocześnie paklitaksel był początkowo traktowany jako lek drugiego rzutu, dający dostatecznie wysoką częstość obiektywnego efektu u pacjentów z opornością na platynę w monochemioterapii (do 20-30% trwającej od 3 do 6 miesięcy)..

W tabeli 2 przedstawiono schemat randomizowanego badania III fazy w Europie Kanadyjskiej w rozsianym raku jajnika, które obejmowało 382 pacjentki leczone wcześniej cisplatyną [11]. W protokole tym porównano dwie dawki paklitakselu - 135 mg / m2 i 175 mg / m2 oraz dwa sposoby podawania - wlew 3-godzinny i 24-godzinny.

Ogólna skuteczność nie zależała od czasu trwania wlewu i była nieco większa przy stosowaniu dawki 175 mg / m2 w porównaniu do 135 mg / m2 (odpowiednio 20% i 17%, różnice nie są istotne statystycznie). Jednak czas do progresji choroby przy dawce 175 mg / m2 w 3-godzinnym schemacie infuzji (grupa B) był istotnie dłuższy (19 tygodni) niż w grupach A, C i D (po 14 tygodni). Ponadto dłuższe 24-godzinne infuzje wiązały się z wyraźniejszą granulocytopenią niż 3-godzinne infuzje (odpowiednio 74% i 17%, p 1 CM-RT) i IV rak jajnika (OC). // Proc. ASCO. –2003; 22: 450 (abs. 1807).

38. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C. i in. Zaktualizowana analiza wskazuje na wysoce istotną poprawę całkowitego czasu przeżycia (OS) dla cisplatyny-paklitakselu jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka jajnika: dojrzałe wyniki EORTC - GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG i Scottish Intergroup Trial. // Proc. ASCO. 1998. 17: 361a. - abs. 1394.

39. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael C. i in. Topotekan w porównaniu z paklitakselem w leczeniu nawracającego nabłonkowego raka jajnika. // J.Clin.Oncol. - 1997. - V. 15. - P. 2183–93.

40. Thigpen T., Blessing J., Ball H. i in. Faza II badania taksolu jako drugiej linii leczenia raka jajnika: a Gynecologic Oncology Group stady. // Proc. ASCO. - 1990 - 9 - 604.

41. Trope C., Hogberg T., Kaern J. i in. Długoterminowe wyniki badania II fazy nad pojedynczym lekiem paklitakselem (taksolem) u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika leczonych wcześniej platyną: doświadczenie nordyckie. // Ann. Oncol. - 1998. - V. 9. - P. 1301–1307.

42. Venook A.P., Egorin M., Brown T.D. et al. Paklitaksel (taksol) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. (CALGB 9264). // Proc. ASCO. - 1994. - 13. - 139, abst. 350.

43. Vermorken J.B., Harper P.G., Buyse M. Rola antracyclines in Epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol.1999; 10 (dodatek 1): 43-50.

Opublikowano za zgodą administracji Russian Medical Journal.

Kombinacja karboplatyny / paklitakselu (taksol) jako schemat indukcji w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium IIIA N2 potwierdzonym biopsją: badanie fazy II (EORTC 08958)

Wydawca: European Journal of Cancer, (2003)

M.E.R. O'Brien, * T. Splinter, E.F. Smith, B. Biesma, M. Krakowski, V.K.G. Tijan-Heinen, A. Van Bochov, J. Stigt, M.D.A. Smid-Gernerdt, K. Debruyan, K. Legrand i J. Giaccone w imieniu EORTC

abstrakcyjny

Celem tego badania było udokumentowanie aktywności i toksyczności kombinacji paklitakselu (taksol) / karboplatyny jako chemioterapii indukcyjnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (N2A) w stadium IIIA N2 przed ostatecznym miejscowym leczeniem w trwającym na dużą skalę badaniu porównawczym (EORTC 08941). Pięćdziesięciu dwóch kwalifikujących się, wyrażających zgodę, uprzednio nieleczonych chemioterapią pacjentów z NSCLC w stopniu IIIA N2 (średni wiek 60 lat) i zdolnych do poddania się pneumonektomii otrzymało paklitaksel 200 mg / m2 w 3-godzinnej infuzji, a następnie karboplatynę do AUC 6 dla trzech kursów w odstępie 3 tygodni. Większość pacjentów otrzymała trzy cykle leczenia. Nie stwierdzono niedokrwistości 3/4 stopnia ani małopłytkowości. We wszystkich cyklach leczenia 6% (3 pacjentów) miało leukopenię 3. stopnia, a 63% (32/51 pacjentów) neutropenię 3. stopnia. U jednego pacjenta (2%) wystąpiła gorączka neutropeniczna.

Nie odnotowano przedwczesnych zgonów ani zgonów związanych z działaniami toksycznymi i nie odnotowano żadnych reakcji nadwrażliwości. Ciężka toksyczność niehematologiczna była rzadka, z wyjątkiem łysienia 3. stopnia u 39%, letargu u 8% i bólu mięśni u 6%. Wśród pacjentów, którzy spełnili kryterium udziału w badaniu (n = 52), jeden udzielił odpowiedzi całkowitej (CR), a 32 udzielił odpowiedzi częściowej (PR), co daje ogólny wskaźnik odpowiedzi 64% (95% przedział ufności [CI] 49- 76%). Spośród 15 pacjentów, którzy spełnili kryteria badania i zostali losowo przydzieleni do operacji po chemioterapii indukcyjnej, trzech pacjentów nie zostało poddanych operacji, a dwóch pacjentów nie miało guzów w węzłach śródpiersia (17%).

Resekcje uznano za zakończone u dwóch z 12 pacjentów. Mediana przeżycia dla wszystkich kwalifikujących się pacjentów (n = 52) wyniosła 20,5 miesiąca (95% CI, 16,1% do 31,2%), szacowane przeżycie roczne wyniosło 68,5% (95% CI, 55 2 do 81,7%). U chorych na NSCLC w stopniu IIIA paklitaksel / karboplatyna N2 jest aktywnym i bardzo dobrze tolerowanym schematem indukcyjnym.

1. WSTĘP

Niedrobnokomórkowy rak płuca w stadium IIIA jest zwykle leczony połączeniem chemioterapii i radykalnej radioterapii. Ten plan leczenia był wynikiem metaanalizy początkowej radykalnej radioterapii, a następnie chemioterapii lub bez chemioterapii. Wśród 3033 chorych na NSCLC w stopniu IIIA w grupie leczenia skojarzonego nastąpiła poprawa przeżycia całkowitego o 4% (95% CI, 1 do 7%) [1]. W kilku nowszych badaniach próbowano inaczej podejść do tego problemu, porównując chemioterapię, a następnie radykalną radioterapię z samą radykalną radioterapią, i stwierdzono, że połączone podejście dało najlepsze wyniki, a łączone podejście zwiększyło 5-letnie przeżycie o 11% [2].

Interesujące wyniki uzyskano stosując chemioterapię, a następnie operację w porównaniu z podejściem chirurgicznym bez chemioterapii. Chociaż badania te koncentrowały się na pacjentach z wczesną chorobą operacyjną, obejmowały pacjentów w stadium IIIA. Zainteresowanie tym podejściem wywołały dwa małe badania III fazy opisane w 1994 roku: oba badania wykazały znaczną poprawę całkowitego przeżycia po zastosowaniu chemioterapii neoadiuwantowej [3, 4]. W badaniu w USA 60 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup.

Pierwsza otrzymała przed operacją trzy kursy cyklofosfamidu, etopozydu i cisplatyny, następnie operację, a następnie trzy dodatkowe kursy chemioterapii (n = 28); w drugiej grupie zastosowano jedynie leczenie operacyjne (n = 32). Wszyscy pacjenci z niecałkowicie wyciętymi guzami otrzymali dodatkową radioterapię. Ogólna odpowiedź na przedoperacyjną chemioterapię wyniosła 35%. Nastąpiła istotna poprawa w medianie przeżycia odpowiednio do 64 miesięcy i 11 miesięcy (P NiezgodneZgodnyMężczyźniKobietyMediana (przedział)

Status funkcjonalny WHO

T1N2M0T2N2M0T3N2M0ŁuskowatyRak gruczołowyDuża komórkaInny

3.2. Toksyczność hematologiczna

Neutropenię 3. i 4. stopnia obserwowano u 63% pacjentów leczonych paklitakselem / karboplatyną. Tylko jeden pacjent (2%) miał gorączkę neutropeniczną (3. stopień). Nie obserwowano anemii ani trombocyopenii stopnia 3/4 (tab. 2). Nie było przedwczesnych zgonów ani zgonów z powodu toksycznych przyczyn.

Tabela 2. Toksyczność hematologiczna dla wszystkich kursów (N = 52)

Toksyczność *

0 (%)

JA (%)

II (%)

III (%)

IV (%)

* Stopień toksyczności zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności National Cancer Institute.

** U jednego pacjenta nie wykonano liczby granulocytów.

3.3. Toksyczność niehematologiczna

Toksyczność stopnia 3/4 była rzadka, z wyjątkiem łysienia (39%), letargu (8%) i bólu mięśni (6%). Następujące niehematologiczne efekty toksyczne stopnia 3/4 obserwowano tylko u 2-4% pacjentów: bóle stawów, jadłowstręt, nudności / wymioty, neurotoksyczność ruchowa, neurotoksyczność czuciowa, duszność, wysypki skórne. Nie odnotowano żadnych reakcji nadwrażliwości. Neuropatię czuciową stopnia 1/2 obserwowano u 71% pacjentów (Tabela 3).

Tabela 3. Niehematologiczne efekty toksyczne stopnia 3/4 dla wszystkich kursów (N = 52)

Stopień toksyczności

0 (%)

JA (%)

II (%)

III (%)

IV (%)

Bóle stawów (bóle stawów)

Letarg (uczucie zmęczenia, nudności)

Inna toksyczność skórna

3.4. Dawka

Dziewięćdziesiąt cztery procent kwalifikujących się pacjentów otrzymało wszystkie trzy kursy zgodnie z protokołem. Jedynym powodem przerwania leczenia na wczesnym etapie (6%) była progresja choroby. Mediana względnej dawki dostarczonej wynosiła 99,6% (zakres 83,3–105,6%) dla paklitakselu i 100% (zakres 80–130,5%) dla karboplatyny. Poważne naruszenia protokołu dawkowania wystąpiły u czterech pacjentów, wszystkie związane z błędem w obliczeniu dawki karboplatyny (jedna przedawkowanie do 130,5% i trzech pacjentów otrzymało zbyt małą dawkę).

3.5. Odpowiedź na terapię indukcyjną i terapię wspomagającą

Protokół przewidywał, że skany TK wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie będą retrospektywnie przeglądane przez niezależny panel radiologów. Spośród 33 pacjentów, którzy spełniali kryteria i udzielili odpowiedzi klinicznej, przeanalizowano dane od 28 pacjentów i potwierdzono odpowiedź. U pozostałych pięciu pacjentów odnotowano problemy logistyczne, mianowicie nie wszystkie obrazy TK były dostępne do przeglądu. Niemniej jednak odpowiedzi te zostały zaakceptowane i uwzględnione jako odpowiedzi kliniczne. Spośród 52 kwalifikujących się pacjentów, 33 pacjentów odpowiedziało (1 odpowiedź całkowita i 32 odpowiedzi częściowe), co dało ogólny wskaźnik odpowiedzi 64% (95% CI 49% do 76%). Ponadto 10 pacjentów nie zmieniło się (19%), a 9 miało progresję choroby (PZ) (17%) (tab. 4). W grupie ogólnej (pacjenci spełniający i niespełniający kryteriów) wskaźnik odpowiedzi wyniósł 58%, u 21% pacjentów nie było zmian, a 16% należało do kategorii PZ..

Z 52 kwalifikujących się pacjentów, 35 pacjentów zostało losowo przydzielonych zgodnie z protokołem (EORTC 08941) do dodatkowej operacji (n = 15) lub radioterapii (n = 20). Głównym powodem odmowy skierowania do randomizacji była niewystarczająca odpowiedź (stabilizacja lub progresja choroby). Spośród 15 pacjentów losowo przydzielonych do grupy leczonej chirurgicznie, trzech pacjentów nie zostało poddanych operacji. Z pozostałych 12 pacjentów dwóch (17%) nie miało węzłów śródpiersia - dane te zostaną uwzględnione w późniejszym raporcie z wyników badania EORTC 08941.

Tabela 4. Najlepsza odpowiedź na leczenie w grupie pacjentów spełniających kryteria (N = 52)

Razem (N = 52)
N (%)

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie

% (95% przedział ufności)

W momencie przeprowadzania tej analizy, po medianie obserwacji wynoszącej 25,8 miesiąca, zmarło 28 z 52 pacjentów (54%). W 23 przypadkach (82%) zgon był związany z rozpoznaniem choroby nowotworowej. Dwóch pacjentów zmarło z powodu infekcji podczas leczenia drugiego rzutu, jeden pacjent zmarł z przyczyn sercowo-naczyniowych. W innym przypadku nadciśnienie płucne rozwinęło się 5 dni po operacji i pacjent zmarł. W innym ostatnim przypadku przyczyna śmierci jest nieznana. Mediana przeżycia wyniosła 20,5 miesiąca (95% CI 16,1 do 31,2 miesiąca), a szacowane przeżycie 1 roku wyniosło 68,5% (95% CI 55,2 do 81, 7%).

4. DYSKUSJA

Połączenie karboplatyny i paklitakselu stało się standardową paliatywną chemioterapią w NSCLC ze względu na łatwość stosowania (w warunkach ambulatoryjnych co 3 tygodnie) oraz dopuszczalny profil toksyczności. Paklitaksel w połączeniu z cisplatyną przebadano w kilku badaniach III fazy. W badaniu ECOG porównywano połączenie paklitakselu (dwie dawki po 250 i 135 mg / m2) z cisplatyną w połączeniu etopozyd / cisplatyna [13]. Obie dawki paklitakselu z cisplatyną wywołały podobne wskaźniki odpowiedzi, które były wyższe niż w grupie otrzymującej etopozyd / cisplatynę (32%, 27% i 12%). W związku z tym dwie grupy paklitakselu / cisplatyny połączono do analizy przeżycia. Mediana przeżycia wzrosła o około 2 miesiące (10,6 miesiąca w porównaniu do 7,7 miesiąca; P = 0,048) w grupach otrzymujących paklitaksel / cisplatynę, a także roczny wskaźnik przeżycia (39% w porównaniu z 37% w porównaniu z 32%). EORTC przeprowadziło dwuramienne badanie porównujące kombinację cisplatyny / paklitakselu i cisplatyny / tenopozydu i chociaż całkowity odsetek odpowiedzi był wyższy (odpowiednio 36 i 25%; P = 0,03) w grupie paklitakselu, stwierdzono różnice w przeżywalności między dwoma schematami leczenia. nie miał. Jakość życia była najlepsza w grupie paklitakselu przez 6 tygodni, ale nie przez 12 tygodni [14].

Wyniki testów z użyciem paklitakselu i karboplatyny dopiero zaczynają pojawiać się w literaturze. W najnowszym badaniu SWOG (SWOG 9509) porównano kombinację winorelbiny / cisplatyny i paklitakselu 225 mg / m2 w skojarzeniu z karboplatyną (lj AUC 6) w randomizowanym badaniu III fazy..

Wskaźniki obiektywnej odpowiedzi i mediana przeżycia były podobne w obu grupach (27% i 8 miesięcy); wskaźnik przeżycia przez 1 rok był również taki sam (36% i 37%; różnica nie jest istotna). Jakość życia była podobna, około 60% pacjentów wykazało poprawę lub stabilizację wyniku jakości życia w obu badanych grupach. Jednak koszt leczenia skojarzeniem paklitakselu / karboplatyny jest kilkakrotnie wyższy niż skojarzenia winorelbiny / cisplatyny [15, 16].

W czteroramiennym badaniu 1207 pacjentów porównywano cztery najczęściej stosowane podwójne połączenia platyny w leczeniu NDRP [17]. Głównym kryterium było przeżycie. Nie przeprowadzono formalnych ocen jakości życia ani porównań kosztów. Początkowo badanie obejmowało pacjentów z FS 0, 1 i 2. Jednak słabe wyniki i toksyczność w grupie FS 2 spowodowały, że ta kategoria pacjentów została wykluczona z badania. Cztery porównywane schematy leczenia to cisplatyna / paklitaksel, cisplatyna / gemcytabina, karboplatyna / paklitaksel i cisplatyna / docetaksel. Odsetek odpowiedzi wynosił około 20%, a średni wskaźnik przeżycia był taki sam po około 8 miesiącach; wskaźnik przeżycia w okresie 1 roku wynosił 31-36%. Chociaż odsetek odpowiedzi (15,3%) i czas do progresji (3,3 miesiąca) były najniższe w przypadku kombinacji karboplatyny / paklitakselu, wynik ten nie był istotny statystycznie, a mediana i wskaźniki przeżycia 1-rocznego nie były gorsze niż dla pozostałe trzy schematy. Spośród pacjentów leczonych karboplatyną i paklitakselem 53% zostało wycofanych z badania z powodu progresji choroby; w grupie leczonej cisplatyną i paklitakselem wartość ta wyniosła 44% (P

Literatura
1. Współpraca w zakresie niedrobnokomórkowego raka płuca. Grupowa chemioterapia w niedrobnokomórkowym raku płuca: metaanaliza wykorzystująca zaktualizowane dane dotyczące poszczególnych pacjentów z 52 randomizowanych badań klinicznych. Br Med J 1995, 311, 899-909.
2. Dillman RO, Herndon J, Scagren SL, Eaton Jr WL, Green MR. Poprawa przeżycia w III stadium niedrobnokomórkowego raka płuca: siedmioletnia obserwacja badania raka i białaczki grupy B (CALGB) 8433. J Natl Cancer Inst 1996, 88, 1210-1215.
3. Roth JA, Fossella F, Komaki R i in. Randomizowane badanie porównujące okołooperacyjną chemioterapię i zabieg chirurgiczny z samą operacją w przypadku resekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium IIIA. J Natl Cancer Inst 1994, 86, 673-680.
4. Resell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Randomizowane badanie porównujące przedoperacyjną chemioterapię z zabiegiem chirurgicznym z samą operacją u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
N Engl J Med 1994, 330, 153-158.
5. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F i in. Długoterminowa obserwacja pacjentów włączonych do randomizowanego badania porównującego okołooperacyjną chemioterapię i zabieg chirurgiczny z samą operacją w przypadku resekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium IIIA. Lung Cancer 1998, 21, 1-6.
6. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C i wsp. Chemioterapia przedresekcyjna niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium IIIA: 7-letnia ocena randomizowanego, kontrolowanego badania. Rak płuc 1999, 26, 7-14.
7. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D i wsp. Chemioterapia przedoperacyjna, a następnie operacja w porównaniu z operacją pierwotną w resekcyjnym stadium I (z wyjątkiem T1NO), II i IIIa niedrobnokomórkowego raka płuca. J Clin Oncol 2002, 20, 247-253.
8. Giaccone G, Huizing M, Postmus PE i wsp. Badanie ustalania dawki i sekwencjonowania paklitakscl i karboplatyny w niedrobnokomórkowym raku płuca. Semin Oncol 1995, 22 (Suppl. 9), 78-82.
9. Simon R. Optymalne dwuetapowe projekty badań klinicznych II fazy. Control Clin Trials 1989, 10, 1-10.
10. Kaplan EL, Meier P. Nieparametryczna estymacja na podstawie niepełnych obserwacji. J Am Stat Assoc 1958, 53, 457-481.
11. Calvcrt AH, Newcll DR, Gumbrcll LA i in. Dawkowanie karboplatyny: prospektywna ocena prostego wzoru na podstawie funkcji nerek. J Clin Oncol 1989, 7, 1748-1756.
12. Cockcroft DW, Gault MH. Przewidywanie klirensu kreatyniny z kreatyniny w surowicy.
Nephron 1976, 16, 31-41.
13. Bonomi P, Kim K, Fairclough D i wsp. Porównanie przeżycia i jakości życia pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca leczonych dwoma poziomami dawek paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu z etopozydem z cisplatyną: wyniki badania Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2000, 18, 623-631.
14. Giacconc G, Splinter TA, Dcbruync C i in. Randomizowane badanie porównujące paklitaksel-cisplatynę z cisplatyną-tenipozydem u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1998, 16, 2133-2141.
15. Kelly K, Crowley J, Bunn Jr PA, el al. Randomizowane badanie III fazy paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z winorelbiną i cisplatyną w leczeniu pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca: badanie Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2001, 19, 3210-3218.
16. Ramscy S, Moinpour C, Lovato L, Grcvstad P, Kelly K, Presant C. Analiza ekonomiczna badania Southwest Oncology Group Trial S9509: cisplatin / vinorelbine vs. karboplatyna / paklitaksel w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca. Proc Am Soc din Oncol 2000, 489a (abstr 1913).
17. Schiller JH, Harrington D, Belani CP i in. Porównanie czterech schematów chemioterapii w przypadku zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. N Engl J Med 2002, 346, 92-98.
18. Pistcrs KM, Ginsberg RJ, Giroux DJ i wsp. Chemioterapia indukcyjna przed operacją we wczesnym stadium raka płuca: nowatorskie podejście. Zespół Bimodalności Onkologii Płuc. J Thorac Cardiovasc Surg 2000, 119, 429–439.
19. Siegenthaler MP, Pisters KM, Merriman KW, i in. Przedoperacyjna chemioterapia raka płuca nie zwiększa chorobowości chirurgicznej. Ann Thorac Surg2001, 71, 1105-1111.
20. Roberts JR, Eustis C, Devore R, Carbone D, Choy H, Johnson D. Chemioterapia indukcyjna zwiększa okołooperacyjne powikłania u chorych poddawanych resekcji z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca. Ann Thorac Surg 2001, 72, 885-888.
21. Van Zandwijk N, Smit EF, Kramer GW, i in. Gemcytabina i cisplatyna jako schemat indukcji u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IIIA N2 potwierdzonym biopsją: badanie II fazy Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka Raka Płuc (EORTC 08955). J Clin Oncol 2000, 18, 2658-2664.

Karboplatyna + paklitaksel - nowy standard leczenia nieoperacyjnego raka płaskonabłonkowego odbytnicy

Nowe połączenie karboplatyny i paklitakselu wykazało skuteczność porównywalną do kompleksu cisplatyny-5-fluorouracylu (5-FU) u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem odbytnicy. Jednocześnie wskaźnik przeżywalności przy stosowaniu nowego schematu okazał się wyższy, a liczba i nasilenie efektów toksycznych zmniejszyły się..

Rak płaskonabłonkowy odbytnicy jest raczej rzadką chorobą. Jednak w ciągu ostatnich 10 lat nastąpił znaczny wzrost liczby przypadków tej patologii. Średnia roczna stopa wzrostu w Europie wyniosła 2%.

Jednocześnie nie ma jednego standardu chemioterapii tego guza, co ostatecznie prowadzi do niskiego wskaźnika przeżywalności pacjentów..

Wyniki nowego badania, kierowanego przez międzynarodową grupę onkologów kierowaną przez Sheelę Rao z Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust w Londynie, zostały zaprezentowane na kongresie European Society of Medical Oncology w Monachium..

Jak przeprowadzono badanie

W latach 2014-2017 przeprowadzono rozszerzone badanie z randomizacją w celu określenia najskuteczniejszego i najbezpieczniejszego schematu chemioterapii dla tej grupy pacjentów..

W badaniu wzięło udział 50 ośrodków onkologii medycznej w różnych krajach Europy - Wielkiej Brytanii, Niemczech, Francji, Belgii itp..

Wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu podzielono na dwie grupy. Jedna grupa otrzymywała cisplatynę w dawce 60 mg / m² przez jeden dzień z cyklu leczenia trwającego 21 dni oraz 5-fluorouracyl w dawce 1 g / m² przez jeden dzień cztery razy w cyklu leczenia.

Druga grupa otrzymywała karboplatynę w dawce 80 mg / m2 każdego 28 dnia cyklu leczenia w skojarzeniu z paklitakselem w dawce 80 mg / m2 w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu..

67% pacjentów to kobiety w średnim wieku 60 lat. 12% miało miejscowo zaawansowany nieoperacyjny guz, a 88% miało guza przerzutowego.

Wyniki oceniono według następujących kryteriów:

  • obiektywny współczynnik regresji guza (RR);
  • czas przeżycia wolny od progresji (PFS);
  • liczba i nasilenie skutków ubocznych;
  • jakość życia (QOL).

Co pokazało badanie

Całkowity współczynnik przeżycia w przypadku leczenia cisplatyną / 5-FU wynosił średnio 12,3 miesiąca, podczas gdy w przypadku kombinacji karboplatyny / paklitakselu wynosił 20 miesięcy..

Toksyczny wpływ na dobre samopoczucie skojarzenia cisplatyna / 5-FU zgłaszało 76% pacjentów i 71% pacjentów otrzymujących połączenie karboplatyny / paklitakselu.

Jednocześnie częstość występowania poważnych skutków ubocznych wynosiła 62% w tradycyjnym schemacie leczenia i tylko 36% w nowym..

Pod względem wskaźnika odpowiedzi guza na terapię w trakcie badania oba schematy wykazały prawie takie same wyniki..

Na podstawie wyników badań europejscy onkolodzy doszli do wniosku, że kombinacja karboplatyny + paklitaksel jest bardziej korzystna w chemioterapii nieoperacyjnego raka odbytnicy..

Zarówno tradycyjny, jak i nowy schemat dały porównywalne wyniki w zakresie częstości i ciężkości regresji guza. Jednak nowy schemat dawał znacznie mniej poważnych skutków ubocznych przy dłuższym całkowitym przeżyciu pacjenta..

Ponadto badanie to po raz kolejny wykazało wysoki poziom współpracy międzynarodowej w leczeniu rzadkich nowotworów w Europie..

Nowy standard Europejskiej Wspólnoty Onkologii Medycznej (ESMO)

Po prezentacji na konferencji w Monachium połączenie karboplatyny i paklitakselu zostało przyjęte jako nowy standard ESMO dla chemioterapii pierwszego wyboru w leczeniu nieoperacyjnego i przerzutowego raka płaskonabłonkowego odbytnicy (SCCA).

Ten schemat jest zalecany do stosowania we wszystkich europejskich klinikach onkologicznych jako główny. Również nowy schemat leczenia powinien stać się podstawą do wprowadzenia nowych obiecujących leków w drugiej i trzeciej fazie badań..

Planuje się uzupełnienie schematu o Ivilumab, a także inhibitory punktów kontrolnych. Pozwoli to zgodnie z planem znacznie wydłużyć czas przeżycia pacjentów z taką diagnozą..

Schemat docetakselu + karboplatyny

Przepisano mi ten schemat, powiedz mi, proszę, kto był na tych lekach, a na tym schemacie - napary co 3 tygodnie, czy są na nich jakieś nudności i jak silna jest w porównaniu z czerwoną chemią (AS)?

Jak pamiętam 3 lata temu, jak przeszedłem przez chemię czerwieni (AC), chcę biegać bez oglądania się za siebie. Nic nie pomogło, Emend zmniejszył poziom nudności, bez niego chyba absolutnie nic, nie próbowałem + tabletek nasennych bez niego. Reszta tabletek (ondansetron, cerucal) - w ogóle nic.

Paklitaksel co tydzień, w porównaniu z czerwonym, jest całkiem możliwy.

Dziewczyny, naprawdę nie mogę się doczekać odpowiedzi. Wkrótce nadejdzie chemia.

Karboplatyna - zastosowanie i wskazania

Karboplatyna to lek chemioterapeutyczny z grupy leków platynowych drugiej generacji, określanych również mianem środków alkilujących. To jedna z najpowszechniejszych grup leków stosowanych w chemioterapii, stosowanych w wielu chorobach onkologicznych. To leczenie jest często określane jako „chemioterapia platyną”.

Inne preparaty platyny: cisplatyna, oksaliplatyna, lipoplatyna, satraplatyna, nedaplatyna, pikoplatyna, cykloplatyna, tetraazotan triplatyny.

Karboplatyna jest sprzedawana pod nazwą handlową Paraplatin. Porozmawiajmy o tym, w jakich chorobach onkologicznych stosuje się ten lek, jak przebiega leczenie, jakie skutki uboczne są możliwe, jak można im zapobiegać i kontrolować..

Jakie rodzaje raka są używane

Lista wskazań jest wystarczająco szeroka. Karboplatynę stosuje się w leczeniu raka płuc (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego), głowy i szyi, jajników, ciała i szyjki macicy, gruczołów sutkowych, pęcherza i jąder. Lek jest skuteczny w przypadku guzów zarodkowych, mięsaków tkanek miękkich, czerniaka.

Jak karboplatyna zabija komórki rakowe?

Spośród wszystkich preparatów platyny najlepiej zbadany jest mechanizm działania cisplatyny. Uważa się, że karboplatyna działa w bardzo podobny sposób. Wiąże się z DNA, sprzyja tworzeniu się wiązań krzyżowych w obrębie helisy i między niciami, między cząsteczkami DNA i białek. Z tego powodu uszkodzonego DNA nie można odtworzyć, jego replikacja (synteza nowego DNA), niezbędna do podziału komórki, zostaje zakłócona. Komórka rakowa przestaje się namnażać, zaczyna się apoptoza - programowana śmierć komórki.

Jak przebiega zabieg?

Karboplatynę podaje się dożylnie na różne sposoby:

  • Przez zakraplacz.
  • Przez centralny cewnik dożylny.
  • Przez system portów infuzyjnych. Jest to mały pojemnik w kształcie monety. Jedna ze ścian tego zbiornika jest reprezentowana przez membranę wykonaną z materiału polimerowego. Lekarz nacina skórę, umieszcza w niej zbiornik i łączy go cewnikiem z żyłą. Ranę zszywa się. Następnie, gdy konieczne jest wstrzyknięcie leku, skórę z membraną przekłuwa się specjalną igłą. Zazwyczaj systemy portów infuzyjnych są stosowane u pacjentów wymagających długotrwałego leczenia.

Procedura podania leku trwa około godziny..

Chemioterapię karboplatyną podaje się w cyklach. Lek podaje się pacjentowi, po czym robi sobie przerwę na 3-4 tygodnie - taki jest czas trwania cyklu. Takie „wytchnienia” są potrzebne, aby organizm mógł wyzdrowieć - przecież leki chemioterapeutyczne uszkadzają nie tylko komórki rakowe, ale także szybko namnażające się zdrowe komórki.

Zwykle przebieg leczenia składa się z 4-6 cykli.

Ważne jest, aby prawidłowo obliczyć dawkowanie i harmonogram podawania leku chemioterapeutycznego. Lekarz prowadzący powinien wziąć pod uwagę wzrost i wagę pacjenta, ogólny stan zdrowia, choroby współistniejące, indywidualną tolerancję.

Czasami, na przykład w raku jajnika, karboplatynę wstrzykuje się dootrzewnowo - przez nakłucie w ścianie brzucha.

Informacje dla pracowników służby zdrowia

Średnio karboplatyna znajduje się we krwi przez 3,5 godziny.

Stężenie platyny w cząsteczce leku w osoczu krwi znacznie przewyższa jej stężenie w postaci wolnej.

Karboplatyna wiąże się z białkami osocza i na długi czas opuszcza organizm, głównie przez nerki. Jego okres półtrwania wynosi co najmniej 5 dni. U pacjentów z klirensem kreatyniny (CC) 60 ml / min lub więcej, około 70% podanej dawki jest wydalane z moczem po 12-16 godzinach. Platyna jest wykrywana w codziennym moczu jako część karboplatyny, a tylko 3 do 5% podanej dawki jest wydalane z moczem po 24–96 godzinach.
Wraz ze spadkiem CC zmniejsza się również klirens nerkowy leku. Dlatego u pacjentów z CC poniżej 60 ml / min należy zmniejszyć dawkę karboplatyny.

Możliwe efekty uboczne

Skutki uboczne zależą bezpośrednio od dawki leku. Z reguły są łatwo przewidywalne i można je łatwo kontrolować. W klinice europejskiej obowiązuje zasada: każdy pacjent powinien czuć się komfortowo z kursem chemioterapii. W tym celu lekarze starannie dobierają leki i dawki, przepisują terapię wspomagającą..

Poważne skutki uboczne są bardzo rzadkie podczas leczenia karboplatyną. Wszystkie są odwracalne, po zakończeniu leczenia pacjent wraca do normy.

Częste działania niepożądane karboplatyny (występują u ponad 30% pacjentów):

  • Zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Przejawia się w postaci bladości, osłabienia, zawrotów głowy, bólów głowy.
  • Obniżenie poziomu białych krwinek prowadzi do zmniejszenia odporności organizmu na infekcje.
  • Zmniejszona liczba płytek krwi prowadzi do zwiększonego krwawienia.
  • Nudności i wymioty zwykle zaczynają przeszkadzać w ciągu 24 godzin po podaniu leku.
  • Zmiana smaku. Jedzenie, które wcześniej pacjent lubił, może teraz wydawać się bez smaku lub obrzydliwe. Jedzenie może wydawać się „nijakie”.
  • Wypadanie włosów. Ten efekt uboczny nie jest najniebezpieczniejszy, ale to on najczęściej budzi niepokój pacjentów, zwłaszcza kobiet. W Europie
  • W klinice do ochrony włosów stosowane są czepki chłodzące - zmniejszają one dopływ krwi do skóry głowy podczas stosowania leku.
  • Słabość.
  • Zmiany poziomu magnezu we krwi.

Rzadziej, u około 10-30% pacjentów, objawy takie jak: uczucie pieczenia w miejscu wstrzyknięcia, bóle brzucha, zaparcia, biegunka, owrzodzenie jamy ustnej, infekcje, neuropatia obwodowa (drętwienie, uczucie mrowienia, „pełzanie”) objawy toksyczności w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego (zawroty głowy, letarg, dzwonienie w uszach - objawy te występują częściej u osób powyżej 65 roku życia), uszkodzenie nerek (przy przepisywaniu dużych dawek karboplatyny lub problemy z nerkami), utrata słuchu z powodu wysokie dźwięki, zmiany stężenia sodu, wapnia i potasu we krwi, udary i inne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zagrażające życiu w mniej niż 1% przypadków), zmiany parametrów „wątroby” w biochemicznym badaniu krwi. Niektórzy pacjenci doświadczają reakcji alergicznych.

Przed rozpoczęciem leczenia należy porozmawiać z lekarzem. Zapytaj, jakie skutki uboczne są możliwe w Twoim przypadku, co można zrobić, aby im zapobiec, jak sobie z nimi radzić.

Zasady bezpieczeństwa i monitorowanie stanu podczas chemioterapii

Przed rozpoczęciem chemioterapii karboplatyną lekarz przepisze ogólne i biochemiczne badania krwi. Wykonuje się test Rehberga - potrzebny do oceny klirensu kreatyniny i czynności nerek. Testy są powtarzane w trakcie i po zabiegu.

Należy natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy, takie jak:

  • Dreszcze i gorączka powyżej 38 ° C.
  • Zadyszka, trudności w oddychaniu.
  • Ból w klatce piersiowej.

Inne możliwe objawy nie wymagają pomocy doraźnej, ale też należy o nich powiedzieć: zanieczyszczenia krwi w stolcu lub moczu, czarne smoliste stolce, krwawienia, zasinienia na skórze, częste (4-6 razy dziennie) luźne stolce, wrzody w jamie ustnej i na warg, ból brzucha, kurcze mięśni, zwiększone zmęczenie, zawroty głowy.

Jeśli w trakcie leczenia musiałeś udać się do dentysty lub innego lekarza, pamiętaj, aby ostrzec, że otrzymujesz chemioterapię.

Płodność, ciąża i karmienie piersią

Każdy lek chemioterapeutyczny może zaszkodzić płodowi, a karboplatyna nie jest wyjątkiem. Nie możesz zaplanować ciąży na kilka miesięcy przed rozpoczęciem kuracji, w jej trakcie i kilka miesięcy później. Jeśli jesteś aktywna seksualnie, musisz stosować antykoncepcję. Karmienie piersią jest również bezwzględnie przeciwwskazane..

Karboplatyna może prowadzić do uszkodzenia reprodukcji. Jeśli planujesz mieć dziecko po leczeniu, musisz wcześniej omówić tę kwestię z lekarzem..

Pakletaxel + karboplatyna. Na co czekać?

Dzięki 35 7

Komentarze na ten temat (35)

12 i 6 godzin przed zakraplaczem, premedykacja deksametazonem. Czy to jest to konieczne

Przed infuzją - pierwsza kroplówka z Ondansetronem (lekiem przeciwwymiotnym)

W trakcie kroplówki (lub bezpośrednio po nim lub wieczorem) - tabletka Emend, pierwsza z trzech, największa. Drugi - drugiego dnia, trzeci - trzeciego dnia. To również działa przeciw nudnościom. Super pomogłem mojej mamie.

Trzeciego dnia pokrywa, jak już napisano powyżej, wystarczy sprawdzić zegar. Mama opisała doznania następująco: uczucie, że życie wychodzi z ciebie kropla po kropli. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma siły, aby się ruszyć. Czwartego dnia staje się łatwiejsze, potem wszystko znika.

Wsparcie przewodu pokarmowego: Heptral dla wątroby, Panzinorm dla trzustki, Cerucal, Meteospazmin dla jelit. Mama z przewlekłym erozyjnym zapaleniem błony śluzowej żołądka piła również Emoneru i Enterosgel.

Ból stawów: Nurofen lub Diklofenak. Jeśli są bardzo silne (moja mama dostała kroplówkę 5), to Ketonal domięśniowo

Ziołowe płukanie na zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej.

Aby utrzymać morfologię krwi: wątróbka wołowa, sok z granatów, kasza gryczana. Ogólnie rzecz biorąc, należy pamiętać, że wiele osób zaczyna jeść deksametazon

Mama zostawiła włosy dopiero 2 tygodnie po zakraplaczu. Ponowny wzrost rozpoczął się natychmiast po anulowaniu czerwieni, tj. 3 miesiące po utracie

Wygląda na to, że to wszystko. Mamie nadal boli szczęka, ale to od bisfosfonianów. Cóż, a ciśnienie według wieku musi być monitorowane..

Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie zakraplacze przechodzą na różne sposoby, więc efekty uboczne mogą być tolerowane i nie wymagają żadnych wysiłków, aby je zatrzymać.

W CELU UWAGI ONKOLOGÓW

I. Cadron, L. Abdulkadir, E. Despierre i wsp.
Gynecologic Oncology (2012) (w trakcie)

Epithelial ovarian cancer (EOC) ma złe rokowania i szacuje się, że 66 700 kobiet w Europie zostanie zdiagnozowanych z tą diagnozą, a 41 900 umrze z powodu raka jajnika w 2008 roku [1]. Pomimo zastosowanego multimodalnego leczenia pierwotnego u znacznej liczby pacjentów w trakcie leczenia wystąpi progresja choroby lub jej nawrót po zakończeniu podstawowego cyklu leczenia [2]. Leczenie nawracającego raka jajnika będzie zależeć od tak zwanego okresu bez platyny (PLI). Jeśli pacjenci mają COI> 6 miesięcy, należy preferować schematy chemioterapii zawierające platynę. Badanie ICON 4 wykazało, że wśród pacjentów wrażliwych na pochodne platyny (SPI> 6 miesięcy) wskaźnik przeżycia po 2 latach poprawił się o 7% u osób otrzymujących połączenie paklitakselu i platyny w porównaniu z monoterapią lekiem platyną. Po dodaniu paklitakselu do karboplatyny mediana przeżycia wzrosła o 5 miesięcy [3]. Badanie CALYPSO wykazało, że wśród pacjentów wrażliwych na pochodne platyny (SPI> 6 miesięcy) karboplatyna z liposomalną doksorubicyną ma lepszy profil korzyści i ryzyka niż karboplatyna w skojarzeniu z paklitakselem, dlatego pierwszą kombinację należy traktować jako chemioterapię drugiego rzutu. [4].

W poprzednim badaniu przeprowadzonym w naszym ośrodku, stosując schemat gęstej dawki paklitakselu (P) / karboplatyny (C) (P 90 mg / m2 - K AUC 4), byliśmy w stanie osiągnąć odsetek odpowiedzi guza (RR) na poziomie 66% (38% w grupie oporne na platynę), natomiast dobrą tolerancję leczenia obserwowano u pacjentek z rakiem jajnika, które wcześniej otrzymały intensywną chemioterapię. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 7 miesięcy w grupie opornej na platynę i 10 miesięcy w grupie wrażliwej na platynę. Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 9 miesięcy w grupie pacjentów z opornością na platynę i 26,5 miesiąca w grupie wrażliwej na platynę [5]. Innym podejściem do zwiększenia skuteczności schematu chemioterapii jest skrócenie odstępu między leczeniami [6]. Dlatego zdecydowaliśmy się wdrożyć cotygodniowy schemat leczenia i porównać go z naszym schematem o dużej dawce..

Celem tego retrospektywnego badania jest ocena odpowiedzi i toksyczności cotygodniowego schematu paklitakselu z karboplatyną u pacjentów z nawrotowym ERF, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej..

MATERIAŁY I METODY

Kwalifikowalność pacjenta do badań

Do badania włączono kolejnych pacjentów z nawracającym lub zaawansowanym inwazyjnym EOC, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Nawrót choroby potwierdzono badaniem klinicznym, obrazowaniem oraz w przypadkach, gdy guz wydzielał CA125, wzrostem markera nowotworowego. Włączenie do badania nie zależało od liczby wcześniejszych terapii.

Ocena pacjentów przed powołaniem na leczenie składała się z badania narządów miednicy, radiografii OGC, tomografii komputerowej jamy brzusznej i miednicy małej oraz badania krwi (morfologia, badanie czynności wątroby, badanie czynności nerek, elektrolity i CA 125). Badanie kliniczne i badania krwi były powtarzane przed każdym cyklem leczenia.

Schemat chemioterapii

Przed rozpoczęciem leczenia (3 i 12 godzin przed) zalecono premedykację doustnym lekiem przeciwhistaminowym (10 mg chlorowodorku cetyryzyny) i doustnym steroidem (10 mg deksametazonu). Uwodnienie prowadzono przez dożylne podanie 1 litra 5% glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Leki przeciwwymiotne podawano doustnie aprepitant 125 mg, ondansetron 8 mg dożylnie i ranitydynę 50 mg dożylnie. Następnie przez 60 minut prowadzono dożylny wlew paklitakselu 60 mg / m2 (w 250 ml 0,9% NaCl), po czym prowadzono 10-minutowe nawadnianie 5% glukozą lub 0,9% NaCl. Następnie nastąpił wlew karboplatyny (2,7 x pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC)). Lek rozcieńczono w 500 ml 5% glukozy (lub 0,9% NaCl) i wstrzykiwano przez 60 minut. W kolejnych dniach, jeśli było to konieczne, przepisywano aprepitant w dawce 80 mg (1. i 2. dzień) oraz alizapryd doustnie. Jeśli pacjenci mieli skłonność do reakcji alergicznych, przepisywano leczenie przeciwalergiczne. W tym przypadku premedykację rozpoczęto 3 dni przed chemioterapią, zmniejszono szybkość wlewu karboplatyny (4 godziny zamiast 1 godziny), a bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii wstrzyknięto 125 mg metyloprednizolonu w postaci dożylnego bolusa..

Ten schemat był przydzielany co tydzień z maksymalnie 18 kursami.

Dawki dostosowywano w zależności od toksycznego wpływu leczenia na szpik kostny. Leczenie było opóźnione o 1 tydzień, jeśli pierwszego dnia liczba neutrofili wynosiła ≤0,5 × 10 9 / l, a liczba płytek krwi wynosiła ≤50 × 109 / l. Jeśli liczba płytek krwi podczas poprzedniego kursu była niższa niż 25 x 109 / l, dawkę karboplatyny zmniejszono do 75%. Jeśli poziom neutrofili był poniżej 0,5 × 10 9 / l przez 7 dni lub poniżej 0,5 × 10 9 / l w połączeniu z gorączką, wówczas podczas kolejnych kursów przepisywano prewencyjnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Jeśli podczas stosowania G-CSF poziom neutrofili był nadal poniżej 0,5 x 109 / l przez 7 dni lub poniżej 0,5 x 10 9 / l w połączeniu z gorączką, pacjentów wykluczano z protokołu. Gdy poziom hemoglobiny spadł poniżej 100 g / l, zalecono leczenie erytropoetyną i dożylnie żelazem.

Ocena odpowiedzi guza na leczenie, przeżycie bez progresji i przeżycie całkowite

Odpowiedź guza na leczenie oceniano za pomocą metod obrazowania (kryteria RECIST) [7] oraz biomarkera CA 125 (kryteria GCIG). Odpowiedź na leczenie oceniano po dziewiątym i osiemnastym cyklu na podstawie badania klinicznego, tomografii komputerowej jamy brzusznej miednicy (w razie potrzeby również klatki piersiowej) i CA 125 w surowicy. Z protokołu wyłączono pacjentów z zaawansowaną chorobą.

Medianę PFS zdefiniowano jako medianę czasu od rozpoczęcia leczenia do progresji choroby, a medianę OS jako medianę czasu między rozpoczęciem leczenia a zgonem. Oba wskaźniki obliczono za pomocą krzywych Kaplana-Meiera. COI zdefiniowano jako czas między ostatnią terapią platyną a nawrotem choroby..

Ocena toksyczności

Toksyczność leczenia oceniano zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności National Cancer Institute.

W okresie od stycznia 2007 r. Do czerwca 2010 r. Do badania zakwalifikowano 63 pacjentów, z których 62 kwalifikowało się do oceny odpowiedzi na leczenie, a wszystkich 63 pacjentów kwalifikowało się do oceny profilu toksyczności leczenia..

Ocena odpowiedzi guza na leczenie, przeżycie bez progresji i przeżycie całkowite

W sumie przepisano 828 tygodniowych cykli paklitakselu / karboplatyny, a mediana wynosiła 17 cykli na pacjenta (zakres 2–18). Schemat zastosowano u 14%, 25%, 24% i 32% pacjentów jako drugą, trzecią, czwartą i piątą linię leczenia. Całkowity odsetek odpowiedzi guza wyniósł 37%, przy czym 3 i 20 pacjentów osiągnęło odpowiednio całkowitą i częściową remisję choroby. Siedmiu pacjentom udało się ustabilizować chorobę, a 30 wykazało progresję choroby w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu. Jeśli przeanalizujemy wyniki leczenia w zależności od odstępu SPI, to pacjenci z opornością na platynę (SPI 12 miesięcy) - w 40% (tab.1).

Tabela 1. Wskaźniki wskaźnika odpowiedzi guza w zależności od ISP, n = 62 (%)

Odporny na platynę (12 miesięcy)
n = 5
Po 9 cyklachPo 18 cyklachPo 9 cyklachPo 18 cyklachPo 9 cyklachPo 18 cyklach
ITP010101
CR15 (35)piętnaście7431
CHO15 (35)16 (37)7 (50)5 (36)3 (60)2 (40)
SZ12pięć3220
PZszesnaście224602

ISP - przedział wolny od pochodnych platyny; CR - całkowita remisja; CR - częściowa remisja; CHO - częstotliwość odpowiedzi; SZ - stabilna choroba; PZ - choroba postępująca; n = liczba pacjentów.

Mediana OS wyniosła 9 i 7 miesięcy, a gdy analizę przeprowadzono w zależności od COI, OS wyniósł odpowiednio 9, 10 i 14 miesięcy w grupach pacjentów z opornością na platynę, średnio wrażliwymi i platynowrażliwymi (ryc. 1)..

Mediana PFS wyniosła 6 i 7 miesięcy, a gdy analizę przeprowadzono w zależności od kraju pochodzenia, odpowiednio 6, 7 i 11 miesięcy (ryc. 2).

U 60 pacjentów z nawrotem choroby stwierdzono wzrost CA 125, au 12 pacjentów (19%) normalizację CA 125 (wartość wskaźnika 2) K (AUC 2,7)N pacjentów62ISP12 miesięcy
N = 5WydajnośćITP111CRpiętnaście41CHO (%)16 (37)5 (36)2 (40)Mediana PFS (miesiące)66jedenaścieMediana OS (miesiące)dziewięćdziesięćczternaścien pacjentów63ToksycznośćHematologiczne skutki uboczneNiedokrwistość stopnia 3/425 (40)Neutropenia stopnia 3/442 (67)Gorączka neutropeniczna4 (6)Trombocytopenia 3/4 stopnia22 (35)Transfuzja płytek krwi8 (13)Niehematologiczne skutki uboczneBól mięśni stopnia 22 (3)Nadwrażliwość na leki9 (14)Nudności wymiotyStopień 221 (33)Ocena 35 (8)ZmęczenieStopień 230 (48)Ocena 36 (9)Stopień 42 (3)NeuropatiaStopień 22 (3)Ocena 30

CR - całkowita remisja; CR - częściowa remisja; CHO - częstotliwość odpowiedzi; PFS, przeżycie wolne od progresji; OS - przeżycie całkowite.

U 15 pacjentów (24%) konieczne stało się zmniejszenie dawki ze względu na hematologiczne działanie toksyczne. U 39 pacjentów (62%) lub przy 64 cyklach (8%) wystąpiło opóźnienie leczenia (przy 41 cyklach opóźnienie w leczeniu wynosiło 1 tydzień, przy 17 cyklach - 2 tygodnie, przy 4 cyklach - 4 tygodnie).

Najczęstszym hematologicznym skutkiem ubocznym 3.-4.stopnia była neutropenia u 67% pacjentów. Spośród nich tylko 4 pacjentów (6%) rozwinęło gorączkę neutropeniczną wymagającą hospitalizacji. Wszyscy otrzymali dożylne leczenie antybiotykami i G-CSF z pozytywną dynamiką. U tych pacjentów dawki leków zmniejszano w kolejnych cyklach i otrzymywali oni profilaktycznie G-CSF. Niedokrwistość 3.–4. Stopnia stwierdzono u 40% chorych. Erytropoetynę w skojarzeniu z żelazem dożylnym przepisano 36 pacjentom (57%). Transfuzje krwi wykonano u 26 chorych (41%). U 22 pacjentów wystąpiła trombocytopenia 3.–4. Stopnia, au 8 przetoczono płytki krwi. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na czynność nerek ani przypadków łysienia stopnia 3-4.

Pomimo zastosowania premedykacji u 8 pacjentów wystąpiła reakcja alergiczna na karboplatynę, u 7 wysypka, au 1 wysypka połączona ze skurczem oskrzeli. Wszyscy otrzymali leczenie metyloprednizolonem i chlorowodorkiem cetyryzyny i uzyskano szybkie ustąpienie objawów. U 1 pacjenta wystąpiła wysypka po infuzji paklitakselu i otrzymało podobne leczenie.

Wybór leczenia nawrotowego raka jajnika zależy na ogół od okresu bez platyny. Jeśli pacjenci są podatni na leki zawierające platynę (SPI> 12 miesięcy), preferowane jest ponowne leczenie schematem zawierającym platynę. W chorobie opornej na związki platyny (SPI 2 i K AUC 2) 14 pacjentów otrzymywało miesięczny schemat u 15 pacjentów z wnioskiem, że supresja szpiku kostnego była mniej wyraźna przy cotygodniowym schemacie z porównywalnymi niehematologicznymi skutkami ubocznymi i odsetkiem OR. Havrilesky [13] porównał schemat P 80 mg / m 2 i K AUC 2 w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu i uzyskał OR 82,8%, au pacjentów opornych na platynę - 37,5%. Watanabe [13] zastosował schemat P 60 mg / m 2 i K AUC 2 w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu u pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na platynę i uzyskał OR 88%. Sharma [15] również zastosował czterotygodniowy schemat z P 70 mg / m 2 i K AUC 3 w dniach 1, 8 i 15 u pacjentów z opornością na platynę i podał OR 60%. Neutropenia i anemia były najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, a zmęczenie i nudności były najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi..

W 2007 roku opublikowaliśmy dane dotyczące serii pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, które otrzymywały paklitaksel i karboplatynę w schemacie o dużej dawce (P 90 mg / m 2 –K AUC 4). OR w grupie chorych opornych na platynę wyniósł 38% (1 całkowita remisja i 2 częściowe odpowiedzi); koreluje to z OR 37% w niniejszym badaniu z 1 całkowitą remisją i 15 częściowymi odpowiedziami. W grupie pacjentów wrażliwych na platynę OR wynosił odpowiednio 73% i 80%, w grupie o średniej wrażliwości i grupie wrażliwej na platynę. W prezentowanym badaniu wyniki są niższe iw obu grupach odpowiednio 36% i 40%. Mediana PFS w grupie opornej na związki platyny wynosiła odpowiednio 5 i 6 miesięcy dla schematu według gęstości dawki i tygodniowego schematu, a OS w obu badaniach wyniosła 9 miesięcy. W grupach pacjentów wrażliwych na związki platyny, mediana wyników PFS wyniosła 9 i 13 miesięcy dla grup pośrednich i wrażliwych przy zastosowaniu schematu z gęstą dawką w porównaniu z 6 i 11 miesiącami dla tych samych grup pacjentów przy schemacie tygodniowym. Mediana OS wyniosła odpowiednio 22 i 28 miesięcy w porównaniu z 10 i 14 miesiącami.

Oba schematy leczenia (dawka gęsta i tygodniowa) zostały już ocenione pod kątem raka endometrium jako leczenie podstawowe lub leczenie nawrotów choroby. Chociaż grupy badane były małe, a badania nie były randomizowane, wskaźniki OR u pacjentów wcześniej nieleczonych chemioterapią, wskaźniki przeżycia i toksyczności przemawiają za schematem opartym na dużej dawce, jednak w przypadku grup, które wcześniej przeszły chemioterapię, wykazano, że cotygodniowy schemat poprawiał OR (39 % w porównaniu do 21%). Wskaźniki nawrotów, wskaźniki przeżycia całkowitego i toksyczności hematologicznej były porównywalne [16, 17].

Nasze wyniki u pacjentów z opornością na platynę, a mianowicie OR 37%, są porównywalne z literaturą. W przypadku choroby wrażliwej na związki platyny wyniki z piśmiennictwa są podobne do naszych ustaleń dotyczących schematu leczenia z dużą dawką paklitakselu i karboplatyny. Przy cotygodniowym schemacie mamy niższe wskaźniki OR w przypadku choroby wrażliwej na związki platyny, chociaż ci pacjenci otrzymywali więcej kursów chemioterapii niż ci w badaniu z gęstym schematem dawkowania paklitakselu i karboplatyny. Siedemdziesiąt pięć procent (15/20) pacjentów wrażliwych na związki platyny w badaniu cotygodniowego schematu w porównaniu z 42% (10/24) w badaniu schematu o dużej gęstości otrzymało wcześniej ≥3 schematy chemioterapii. Przekłada się to również na zwiększoną częstość występowania niehematologicznych skutków ubocznych w tygodniowym harmonogramie badań, a mianowicie zmęczenia i nudności / wymiotów. Częstość hematologicznych skutków ubocznych była różna; było więcej przypadków niedokrwistości 3–4 stopnia wymagającej większej liczby transfuzji i więcej przypadków trombocytopenii z koniecznością wykonywania większej liczby transfuzji płytek krwi przy badaniu schematu tygodniowego. Jednak zaletą cotygodniowego schematu była mniejsza częstość występowania neutropenii niż w przypadku schematu z dużą dawką, aw konsekwencji mniejsza częstość występowania gorączki neutropenicznej..

Podsumowując, zastosowanie cotygodniowego schematu paklitakselu z karboplatyną w grupie pacjentek z rakiem jajnika, które wcześniej otrzymały wiele cykli chemioterapii, jest skuteczne, zwłaszcza w przypadkach nawrotowego raka jajnika opornego na leki platyny..