Paklitaksel i karboplatyna

Rak jajnika jest jednym z najczęstszych złośliwych guzów ginekologicznych i 4. najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka u kobiet. Połowa wszystkich przypadków ma ponad 65 lat. Około 5-10% przypadków raka jajnika jest rodzinnych z trzema najczęstszymi typami: tylko rak jajnika, rak jajnika i piersi, rak jajnika i rak okrężnicy. Przede wszystkim dziedziczność występuje u krewnych pierwszego stopnia (matka, córka, siostra). Ryzyko jest mniejsze w przypadku kobiet II stopnia pokrewieństwa (babcia, ciocia). Badania genetyczne ujawniają mutacje sprzężeń w locus BRCA-1 chromosomu 17g21.

BRCA -2, odpowiedzialna również za występowanie rodzinnych nowotworów jajnika i piersi, znajduje się na chromosomie 13g12.

W przypadku kobiet ze zwiększonym ryzykiem zachorowania, powyżej 35. roku życia, posiadających dzieci, można rozważyć kwestię profilaktycznego wycięcia jajnika, ale jej znaczenie nie zostało ostatecznie ustalone. Opisywano przypadki zachorowań po zabiegach profilaktycznych, początkowo rozpoczynających się guzem otrzewnej podobnym do raka jajnika.

Cecha raka jajnika rozprzestrzenia się do jamy brzusznej poprzez implantację komórek i miejscową inwazję do pęcherza i jelit. Częstość zajęcia węzłów chłonnych wynosi 24% w I stopniu, 50% w II, 74% w III i 73% w IV. Węzły chłonne miednicy są zajęte tak często, jak okołoaortalne. Guz poprzez rozprzestrzenianie się przezfrenę może blokować drenaż limfatyczny przepony, który jest przyczyną wodobrzusza i zapalenia opłucnej.

Dla pacjentów w stadium I najważniejszy jest stopień zróżnicowania morfologicznego guza. Analiza metodą cytometrii przepływowej DNA na etapie I i IIA może zidentyfikować grupę wysokiego ryzyka.

Ponieważ rak jajnika we wczesnych stadiach przebiega bezobjawowo, rozpoznaje się go głównie w późniejszych stadiach, powodując wczesną śmiertelność w około 65% przypadków. W przypadku nieoptymalnie resekcyjnych stadiów III i IV 5-letnie przeżycie jest mniejsze niż 10%, nawet w przypadku schematów chemioterapii zawierających cisplatynę.

Po optymalnej operacji w III stadium mediana przeżycia wynosi 52-63 miesiące.

Klasyfikacja raka jajnika (FIGO)

I Guz jest ograniczony do jajników
IA Guz jest ograniczony do jednego jajnika, bez wodobrzusza. Brak objawów guza na zewnętrznej powierzchni jajnika, kapsułka jest nienaruszona.
IB Guz ograniczony do dwóch jajników, bez wodobrzusza. Brak guza na zewnętrznej powierzchni, kapsułki są nienaruszone.
IC Guz jest taki sam jak w stadiach IA i IB, ale z obecnością guza na powierzchni jednego lub obu jajników lub z naruszeniem torebki, lub z wodobrzuszem i / lub w płukaniu otrzewnej znajdują się komórki guza.

II Guz obejmuje jeden lub oba jajniki i rozprzestrzenia się do jamy miednicy.
IIA Guz charakteryzuje się rozprzestrzenianiem się do macicy i / lub jajowodów.
IIB Rozprzestrzenianie się na inne tkanki miednicy.
IIC Guz jest taki sam jak w stadiach IIA i IIB, ale jest guz na powierzchni jednego lub obu jajników, lub występuje pęknięcie torebki lub wodobrzusze i / lub komórki guza znajdują się w płukaniu otrzewnej.

IV Guz jednego lub obu jajników z odległymi przerzutami. Zapalenie opłucnej z cytologicznie wykrywalnymi komórkami nowotworowymi, przerzuty miąższowe w wątrobie.

Markery nowotworowe, takie jak antygen embrionalny raka i antygen specyficzny dla guza CA-125, są wykorzystywane do diagnozowania i monitorowania skuteczności leczenia guzów nabłonkowych. Istnieje wysoka korelacja poziomu CA-125 po miesiącu po 3 cyklach chemioterapii w III i IV stopniu oraz przeżycia. W przypadku normalizacji tego markera w trakcie leczenia, powtórny wzrost markera determinuje aktywację procesu, choć nie oznacza to konieczności natychmiastowego leczenia.

Podwyższony poziom CA-125 wskazuje na duże prawdopodobieństwo raka jajnika, natomiast negatywna odpowiedź nie wyklucza obecności resztkowego guza. Poziom CA-125 można podnieść zarówno w innych nowotworach złośliwych, jak iw różnych chorobach narządów płciowych, np. W endometriozie.

Metody leczenia zależą od etapu procesu. Kluczowym punktem leczenia jest operacja. W przeciwieństwie do innych guzów żeńskich narządów płciowych etap procesu raka jajnika ustala się po operacji. Pomimo faktu, że tylko niewielką liczbę pacjentów można wyleczyć za pomocą jednej operacji, o powodzeniu terapii decyduje wielkość początkowej interwencji. Możliwość osiągnięcia w późniejszej całkowitej remisji, potwierdzonej morfologicznie, zależy od wielkości pozostałych guzów. Za radykalną operację w przypadku raka jajnika uważa się obustronną owariosalpingektomię z wycięciem macicy i usunięciem sieci większej. U młodych kobiet, które kładą nacisk na zachowanie funkcji rozrodczych, możliwe jest jednostronne wycięcie jajników w stopniu I i 1 (G1). Podczas operacji w celu wyjaśnienia stadium i wariantu morfologicznego pobiera się biopsję z kanałów bocznych, otrzewnej miednicy i przepony, więzadła zawieszającego jajnik, okołoaorty, biodrowego wspólnego, biodrowych węzłów zewnętrznych i wewnętrznych, błony surowiczej odbytnicy i pęcherza.

Taktyka leczenia

Pacjenci z guzami w stopniu IA-IB o wysokim lub umiarkowanym stopniu zróżnicowania (tj.I-II stopnie G1 i G2) nie wymagają dodatkowego leczenia po operacji.

W stopniu III (G3) IC istnieje duże prawdopodobieństwo nawrotu (do 20%), co wymaga dodatkowego leczenia.

Możliwa jest chemioterapia systemowa; dootrzewnowe wstrzyknięcie radioaktywnego fosforu 32P lub napromienianie jamy brzusznej miednicy małej. Jednak podawanie 32P okazało się bardziej toksyczne z tą samą skutecznością w porównaniu z 6 kursami cisplatyny.

Ekstyrpacja lub nadpochwowa amputacja macicy z przydatkami z resekcją sieci większej i usunięciem wszystkich lub większości guzów. W przypadku braku widocznych guzów wykonuje się wielokrotne biopsje i płukanie jamy brzusznej. Dalsze leczenie obejmuje:

    Przy minimalnych resztkowych guzach (

Paklitaksel w chemioterapii raka jajnika

Dr. med. E.V. Artamonova, MD L.V. Manzyuk
Rosyjskie Centrum Badań nad Rakiem. N.N. Błochin RAMS

Pomimo znacznego postępu w chemioterapii raka jajnika, dokonanego w ostatniej dekadzie ubiegłego wieku i związanego w dużej mierze z pojawieniem się i powszechnym wprowadzaniem do praktyki klinicznej nowych leków przeciwnowotworowych, wyniki leczenia tej choroby pozostają dziś niezadowalające. Zachorowalność na raka jajnika wykazuje stałą tendencję wzrostową i już w pierwszym roku od rozpoznania umiera co trzecia pacjentka.

W przypadku stopnia zaawansowania IAB możliwe jest zastosowanie wyłącznie chirurgicznej metody leczenia (z zastrzeżeniem odpowiedniej oceny stopnia zaawansowania) u pacjentów z niskim ryzykiem nawrotu. We wszystkich innych przypadkach chemioterapia (neoadiuwantowa i / lub adiuwantowa) jest koniecznie włączona w kompleks środków terapeutycznych, a na IV etapie choroby lub progresji procesu staje się główną metodą leczenia.

Obecnie u 80% pacjentów choroba jest rozpoznawana w późnych stadiach, a nawet przy klinicznie ustalonym stadium I nie mniej niż 25% przypadków później dochodzi do nawrotów i przerzutów. Zatem kontyngent pacjentek z rakiem jajnika wymagających nowoczesnej i odpowiedniej chemioterapii jest niezwykle szeroki..

Przez długi czas za najbardziej aktywny schemat uznawano kombinację CP (cisplatyna + cyklofosfamid). Pojawienie się taksanów, przede wszystkim paklitakselu, charakteryzujących się unikalnym mechanizmem działania, umożliwiło osiągnięcie znaczących rezultatów..

Pierwsze badania kliniczne II fazy paklitakselu ujawniły jego wysoką aktywność przeciwnowotworową w raku jajnika [2] (tab. 1).

Najbardziej imponujące były wyniki Jon Hopkins Group. Efekt zarejestrowano u 12 z 41 pacjentów. Głównym objawem toksyczności była leukopenia, która wymagała zmniejszenia dawki z 250 mg / m2 do 110 mg / m2 iz biegiem czasu coraz bardziej ograniczała dawkę. GOG i Alb otrzymali podobne wyniki. Einstein Group.

Badania przedkliniczne przeprowadzone in vitro na różnych liniach ludzkich komórek nowotworowych wykazały, że zahamowanie wzrostu komórek złośliwych pod wpływem paklitakselu jest zależne od dawki i schematu leczenia [4,21]. Niemniej jednak w eksperymentach in vivo maksymalne działanie przeciwnowotworowe osiągnięto przy dawkach niższych od maksymalnej tolerowanej [42]. Biorąc pod uwagę te dane oraz wyniki II fazy, w której stwierdzono wysoką toksyczność hematologiczną paklitakselu w dawkach> 200 mg / m2, rozpoczęto badanie mniejszych dawek 110-200 mg / m2. Jednocześnie paklitaksel był początkowo traktowany jako lek drugiego rzutu, dający dostatecznie wysoką częstość obiektywnego efektu u pacjentów z opornością na platynę w monochemioterapii (do 20-30% trwającej od 3 do 6 miesięcy)..

W tabeli 2 przedstawiono schemat randomizowanego badania III fazy w Europie Kanadyjskiej w rozsianym raku jajnika, które obejmowało 382 pacjentki leczone wcześniej cisplatyną [11]. W protokole tym porównano dwie dawki paklitakselu - 135 mg / m2 i 175 mg / m2 oraz dwa sposoby podawania - wlew 3-godzinny i 24-godzinny.

Ogólna skuteczność nie zależała od czasu trwania wlewu i była nieco większa przy stosowaniu dawki 175 mg / m2 w porównaniu do 135 mg / m2 (odpowiednio 20% i 17%, różnice nie są istotne statystycznie). Jednak czas do progresji choroby przy dawce 175 mg / m2 w 3-godzinnym schemacie infuzji (grupa B) był istotnie dłuższy (19 tygodni) niż w grupach A, C i D (po 14 tygodni). Ponadto dłuższe 24-godzinne infuzje wiązały się z wyraźniejszą granulocytopenią niż 3-godzinne infuzje (odpowiednio 74% i 17%, p 1 CM-RT) i IV rak jajnika (OC). // Proc. ASCO. –2003; 22: 450 (abs. 1807).

38. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C. i in. Zaktualizowana analiza wskazuje na wysoce istotną poprawę całkowitego czasu przeżycia (OS) dla cisplatyny-paklitakselu jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka jajnika: dojrzałe wyniki EORTC - GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG i Scottish Intergroup Trial. // Proc. ASCO. 1998. 17: 361a. - abs. 1394.

39. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael C. i in. Topotekan w porównaniu z paklitakselem w leczeniu nawracającego nabłonkowego raka jajnika. // J.Clin.Oncol. - 1997. - V. 15. - P. 2183–93.

40. Thigpen T., Blessing J., Ball H. i in. Faza II badania taksolu jako drugiej linii leczenia raka jajnika: a Gynecologic Oncology Group stady. // Proc. ASCO. - 1990 - 9 - 604.

41. Trope C., Hogberg T., Kaern J. i in. Długoterminowe wyniki badania II fazy nad pojedynczym lekiem paklitakselem (taksolem) u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika leczonych wcześniej platyną: doświadczenie nordyckie. // Ann. Oncol. - 1998. - V. 9. - P. 1301–1307.

42. Venook A.P., Egorin M., Brown T.D. et al. Paklitaksel (taksol) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. (CALGB 9264). // Proc. ASCO. - 1994. - 13. - 139, abst. 350.

43. Vermorken J.B., Harper P.G., Buyse M. Rola antracyclines in Epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol.1999; 10 (dodatek 1): 43-50.

Opublikowano za zgodą administracji Russian Medical Journal.

Paklitaksel i karboplatyna na raka jajnika

Przebieg kliniczny i metody leczenia pierwotnego raka otrzewnej i jajowodów są podobne jak w przypadku raka jajnika.

Przebieg kliniczny i metody leczenia pierwotnego raka otrzewnej i raka jajowodów są podobne jak w przypadku raka jajnika (OC), pod tym względem wszystkie trzy postacie nozologiczne rozpatruje się łącznie w jednym rozdziale..

Algorytm działań terapeutycznych i diagnostycznych przedstawiono na ryc. 1.

1. DEFINICJA ETAPU

Tabela 1. Klasyfikacja TNM i FIGO w raku jajnika (8 edycja, 2016)

Guz jest ograniczony do jajników

Guz jest ograniczony do jednego jajnika, torebka nie jest uszkodzona, nie ma guza
narośla na powierzchni jajnika, w wodobrzuszu nie ma komórek złośliwych-
płyny lub popłuczyny z jamy brzusznej

Guz jest ograniczony do dwóch jajników, ich torebki nie są uszkodzone, nie ma opu-
cholewka wyrasta na powierzchni jajników, brak komórek złośliwych
w płynie puchlinowym lub popłuczynach z jamy brzusznej

Guz jest ograniczony do jednego lub dwóch jajników i towarzyszy mu którykolwiek z
następujące czynniki

Uszkodzenie kapsułki podczas zabiegu

Uszkodzenie torebki przed operacją lub obrzęk powierzchni jajnika / jajnika-
dokładna rura

Złośliwe komórki w płynie puchlinowym lub popłuczynach z otrzewnej

Guz obejmuje jeden lub dwa jajniki z rozprzestrzenianiem się do miednicy

Wzrost i / lub przerzuty w macicy i / lub w jednej lub obu macicach
Rury

Rozprzestrzeniają się na inne tkanki miednicy

Nowotwór dotyczy jednego lub obu jajników z potwierdzeniem histologicznym
przerzuty dootrzewnowe poza miednicą i / lub przerzuty do-
krętnicze węzły chłonne (biodrowe wewnętrzne, zewnętrzne i wspólne,
węzły chłonne zasłonowe, krzyżowe lub lędźwiowe)

Tylko przerzuty do zaotrzewnowych węzłów chłonnych

Przerzuty do węzłów chłonnych do 10 mm

Przerzuty do węzłów chłonnych większych niż 10 mm

Mikroskopowy, potwierdzony histologicznie meta śródotrzewnowa-
zastój poza miednicą ± przerzuty do zaotrzewnowych węzłów chłonnych

Makroskopowe przerzuty dootrzewnowe poza miednicą do 2 cm
w tym w największym wymiarze ± przerzuty do chłonki zaotrzewnowej-
węzły tic

Przerzuty dootrzewnowe poza miednicą większe niż 2 cm w największym
pomiar ± przerzuty w zaotrzewnowych węzłach chłonnych (w tym proliferacja-
usunięcie guza na torebkę wątroby i śledziony bez uszkodzenia miąższu
organy)

Odległe przerzuty (z wyłączeniem przerzutów dootrzewnowych)

Wysięk opłucnowy z komórkami złośliwymi

Przerzuty do narządów miąższowych i innych narządów poza jamą brzuszną
(w tym pachwinowe węzły chłonne i węzły chłonne poza-
mi jamy brzusznej)

Rozpoznanie OC ustala się na podstawie badania histologicznego materiału uzyskanego podczas operacji lub podczas biopsji na etapie przedoperacyjnym. W przypadku braku możliwości wykonania zabiegu operacyjnego lub biopsji w pierwszym etapie, leczenie rozpoczyna się od chemioterapii przedoperacyjnej, w którym to przypadku rozpoznanie można postawić na podstawie danych cytologicznych, poziomu CA125 oraz obrazu klinicznego. Następujące typy histologiczne określane są jako złośliwe guzy nabłonkowe jajników (klasyfikacja WHO, wydanie 4, 2014):

- niski stopień złośliwości (niski stopień);

- wysoki stopień złośliwości (wysoki stopień);

• złośliwy guz Brennera;

• mieszany rak nabłonkowy.

• badanie, zebranie wywiadu chorobowego, wywiad rodzinny;

• kliniczne badanie krwi;

• biochemiczne badanie krwi ze wskaźnikami czynności wątroby i nerek;

• oznaczenie CA125 we krwi;

• dla kobiet poniżej 40 roku życia: oznaczenie AFP i r-hCG we krwi w celu wykluczenia guzów zarodkowych oraz inhibiny - w celu wykluczenia guzów zrębu;

• USG narządów jamy brzusznej i miednicy, okolic szyjno-nadobojczykowych i przestrzeni zaotrzewnowej;

• Rentgen klatki piersiowej;

• tomografia komputerowa klatki piersiowej, brzucha i miednicy mniejszej z dożylnym kontrastem;

• MRI jamy brzusznej i miednicy małej z dożylnym kontrastem;

• dla kobiet powyżej 40 roku życia: mammografia w celu wykluczenia raka piersi z przerzutami do jajnika;

• oznaczenie HE-4 we krwi przy braku morfologicznej weryfikacji rozpoznania;

• oznaczenie CEA i CA-19.9 we krwi w przypadku podejrzenia raka śluzowego.

Poradnictwo genetyczne i identyfikacja mutacji BRCA 1/2 są pożądane dla wszystkich pacjentów z rakiem surowiczym i endometrioidalnym wysokiego stopnia. Ostateczna ocena stopnia zaawansowania według TNM i FIGO jest wykonywana po laparotomii (tab. 1).

3. LECZENIE PIERWOTNEGO RAKA JAJNIKA, BRZUSZKA I RAKU macicy

3.1. Leczenie operacyjne i klasyfikacja chirurgiczna

Wskazane jest rozpoczęcie leczenia wszystkich stadiów raka jajnika od pełnej lub optymalnej operacji cytoredukcyjnej. Całkowita cytoredukcja obejmuje wycięcie macicy z przydatkami, usunięcie sieci większej na poziomie większej krzywizny żołądka i wszystkich widocznych objawów procesu nowotworowego oraz oznacza brak makroskopowo wykrywalnego guza resztkowego.

Optymalna cytoredukcja obejmuje usunięcie macicy z przydatkami, usunięcie sieci większej i widoczne objawy procesu nowotworowego oraz pozwala na obecność resztkowych węzłów guza, z których każdy ma średnicę 10 mm.

Wskazane jest wykonanie limfadenektomii z pełną lub optymalną cytoredukcją w przypadku podejrzenia zmiany przerzutowej do węzłów chłonnych w badaniu przedoperacyjnym lub rewizji śródoperacyjnej.

Usunięciu podlegają węzły chłonne wewnętrzne, zewnętrzne, biodrowe wspólne, zasłonowe, przedaortalne, okołoaortalne, aortalno-jajowe, przedkawalne i okoławalne do poziomu naczyń nerkowych.

Protokół operacji powinien zawierać informacje o pozostałym guzie (wielkość, liczba ognisk, lokalizacja).

W przypadku wizualnego obrazu etapów I-II konieczne jest wykonanie chirurgicznych procedur stopniowania:

• wykonać laparotomię środkową lub dolną linię środkową z obejściem pępka po lewej stronie w celu pełnej rewizji jamy brzusznej i miednicy małej oraz odpowiedniego dostępu do sieci większej;

• w przypadku braku morfologicznej weryfikacji rozpoznania podczas operacji, należy wykonać pilne badanie morfologiczne;

• w przypadku wykrycia wodobrzusza płyn pobiera się do badania cytologicznego; przy braku wodobrzusza wykonuje się badanie cytologiczne popłuczyn z otrzewnej, w tym z wypukłości przepony, kanałów bocznych i miednicy małej;

• przeprowadzić dokładną rewizję wszystkich części jamy brzusznej, w tym przestrzeni podprzestrzennej, sieci większej i mniejszej, jelita cienkiego i grubego oraz ich krezki, otrzewnej ciemieniowej i trzewnej, a także przestrzeni zaotrzewnowej, wszystkie podejrzane obszary są poddawane biopsji; należy zbadać całą powierzchnię otrzewnej;
należy odnotować proces adhezji, który utrudnia rewizję;

• w przypadku braku rozsiewu, zgodnie z danymi rewizyjnymi, wykonuje się biopsję otrzewnej jamy odbytniczo-macicznej, pęcherza moczowego, ścian miednicy małej, kanałów bocznych, a także prawej i lewej kopuły przepony;

• wykonać całkowitą limfadenektomię miednicy i lędźwi do poziomu naczyń nerkowych;

• usunąć sieć większą na poziomie większej krzywizny żołądka; w stadium I dopuszczalna jest resekcja niezmienionej sieci większej na poziomie okrężnicy poprzecznej;

• usunięcie wyrostka robaczkowego jest wskazane w przypadku raka śluzowego i przy jego podejrzeniu

Operacja oszczędzająca narząd (jednostronna adneksektomia z resekcją drugiego jajnika, omentektomia, limfadenektomia miednicy i lędźwi oraz procedury oceny stopnia zaawansowania), jako wyjątek, jest możliwa u młodych pacjentów pragnących zachować płodność, z rakiem surowiczym niskiego stopnia, rakiem śluzowym endometrioidalnym lub IA oraz IC1 etapy w obecności możliwości dokładnej obserwacji lekarskiej i udowodnionego braku dziedzicznego charakteru choroby. W przypadkach histologicznych endometrioidalnych należy wykonać biopsję endometrium, aby wykluczyć raka synchronicznego endometrium..

Małoinwazyjne zabiegi chirurgiczne, w szczególności laparoskopowe, mogą służyć jedynie do weryfikacji diagnozy, określenia stopnia zaawansowania czy też przewidywania zakresu operacji cytoredukcyjnej..

3.2. Farmakoterapia

Decyzję o przeprowadzeniu chemioterapii po operacji podejmuje się na podstawie informacji o stadium procesu, wariancie morfologicznym guza i stopniu złośliwości (tab. 2)..

Tabela 2. Algorytm przepisywania chemioterapii w zależności od stopnia zaawansowania i cech morfologicznych guza

Stadium i cechy morfologiczne guza

Etapy IA i IB w połączeniu z nieczystą komórką
typ histologiczny i niski stopień złośliwości-
ness

Chemioterapia uzupełniająca nie jest wskazana

Stadium IA i IB w połączeniu z histologią jasnokomórkową-
typ gic lub złośliwy o wysokim stopniu złośliwości-
ness

4-6 kursów uzupełniającej platyny
HT

Etapy IA i IB przy braku pełnych procedur chirurgicznych-
stadium geologiczne

4-6 kursów uzupełniającej platyny
CT lub reoperacja
z pełną klasyfikacją chirurgiczną

Stadium IC-IV niezależnie od typu histologicznego
guzy

6 kursów terapeutycznej chemioterapii zawierającej platynę

W przypadku braku możliwości wykonania w pierwszym etapie interwencji chirurgicznej w optymalnej objętości (niezadowalający stan ogólny z powodu znacznego rozprzestrzenienia się procesu nowotworowego, poważna współistniejąca patologia), należy jak najszybciej rozpocząć leczenie CT, a następnie wykonać pośrednią operację cytoredukcyjną.
(po 2-3 kursach chemioterapii). Po operacji wykonuje się dodatkowe 3-4 cykle chemioterapii według tego samego schematu, niezależnie od nasilenia patomorfozy terapeutycznej.

Stosowanie śródotrzewnowej hipertermicznej chemoperfuzji (HIPEC) nie jest zalecane w rutynowej praktyce klinicznej.

Stół 3 przedstawia zalecane schematy chemioterapii adiuwantowej i terapeutycznej (pierwszego rzutu).

Tabela 3. Zalecane schematy chemioterapii w pierwotnym raku jajnika

1) etapy IA i IB przy ul
czynniki ty-
niskie ryzyko nawrotu
choroba (wysoka ste-
kikut złośliwy-
sti, przezroczysta komórka
typ histologiczny,
brak kompletności
etap chirurgiczny-
racjonować)

3) Niemożność
wykonując citore-
operacja ductive
na pierwszym etapie

Paklitaksel 175 mg / m2 iv. 3 godziny w 1. dobie + karboplatyna AUC 6 IV 1 godzina

pierwszego dnia co 3 tygodnie, 6 kursów 1

Paklitaksel 175 mg / m2 iv. Przez 3 godziny pierwszego dnia + cisplatyna 75 mg / m2 iv. Przez 2 godziny
pierwszego dnia co 3 tygodnie, 6 kursów 1

Paklitaksel 80 mg / m2 iv. 1 godzina w dniach 1, 8, 15 + karboplatyna AUC 6 iv 1 godzina
pierwszego dnia co 3 tygodnie, 6 kursów 1

Docetaksel 75 mg / m2 iv. 1 godz. W 1. dobie + cisplatyna 75 mg / m2 iv. 2 godz. W 1. dobie
codziennie co 3 tygodnie, 6 kursów 1

Paklitaksel 60 mg / m2 iv. 1 godz. Tygodniowo + karboplatyna AUC 2 iv. 1 godz
co tydzień, 18 przedstawień

Paklitaksel 135 mg / m2 IV przez 3 godziny pierwszego dnia + cisplatyna 75 mg / m2 IV-
szyna w 2. dobie + paklitaksel 60 mg / m 2 dootrzewnowo w 8. dobie każdego dnia
3 tygodnie, 6 kursów (dopuszczalna jest dootrzewnowa zamiana cisplatyny na karboplatynę AUC6-
shinno w dniu 2) 2

Karboplatyna AUC6-7 IV 1 godzina pierwszego dnia co 3 tygodnie, 6 kursów

`` Na etapach III-IV cCT można dodać bewacyzumab:

• w obecności pozostałych węzłów guza> 10 mm;

• jeśli niemożliwe jest wykonanie operacji cytoredukcyjnej (obecnie iw przyszłości);

Bewacyzumabu nie należy stosować podczas przedoperacyjnej chemioterapii. Wprowadzenie bewacyzumabu (7,5 lub 15 mg / kg dożylnie raz na 3 tygodnie) można rozpocząć od pierwszego lub drugiego kursu chemioterapii i kontynuować po jej zakończeniu do całkowitej ilości 18-22 wstrzyknięć (lub do progresji, jeśli wystąpi) przed);

2 Chemioterapia dootrzewnowa jest stosowana tylko w III stopniu zaawansowania po wykonaniu pierwotnej operacji cytoredukcyjnej w optymalnej objętości (tj. Z maksymalną wielkością pozostałych węzłów nowotworowych 3 Połączenie SR (pochodnej platyny i cyklofosfamidu) nie jest zalecane ze względu na niską skuteczność kliniczną.

Wraz z postępem na tle chemioterapii pierwszego rzutu (rak oporny na związki platyny) możliwa jest próba monochemioterapii jednym z leków nieplatynowych (tab. 4). We wszystkich innych przypadkach, w tym przy niecałkowitym efekcie i obecności resztkowego guza, wskazane jest zakończenie leczenia po 6 (maksymalnie 8) cyklach chemioterapii i przystąpienie do dynamicznej obserwacji do pojawienia się objawów progresji choroby..

W przypadku raka surowiczego o niskim stopniu złośliwości po zakończeniu chemioterapii możliwa jest podtrzymująca terapia hormonalna inhibitorami aromatazy (w standardowych dawkach) lub tamoksyfenem 20-40 mg / dobę. przez 3 lata lub do progresji. Potrzeba określenia ekspresji ER i RP w guzie w celu oceny oczekiwanej wrażliwości na terapię hormonalną nie została udowodniona i nie jest obowiązkowa. W przypadku innych histologicznych typów guzów leczenie wspomagające, z wyjątkiem bewacyzumabu, jest nieskuteczne. Operacja „drugie spojrzenie” nie jest zalecana.

3.3. Obserwacja po pierwotnym leczeniu

Zasady monitorowania chorych na OC po pierwotnym leczeniu nie są w pełni określone. Wyniki dużego międzynarodowego badania MRC OV-05 wykazały brak potrzeby dokładnego badania instrumentalnego w celu jak najwcześniejszego wykrycia nawrotu. Wskazane jest rozpoczęcie chemioterapii drugiej linii, gdy pojawią się objawy kliniczne. Wczesne rozpoczęcie chemioterapii drugiej linii, np. W przypadku nawrotu markera, nie zwiększa oczekiwanej długości życia, ale pogarsza jego jakość ze względu na skutki uboczne leczenia.

Jednocześnie powtarzane interwencje cytoredukcyjne o optymalnej objętości mogą poprawić odległe wyniki leczenia u pacjentów, którzy wcześniej przeszli optymalną operację cytoredukcyjną, a czas trwania bezpłatnej przerwy po zakończeniu chemioterapii wyniósł> 6 miesięcy. Z tego powodu członkowie grupy roboczej proponują następujący algorytm monitorowania pacjentów:

• oznaczenie CA125 we krwi, badanie przez ginekologa oraz USG jamy brzusznej i miednicy mniejszej raz na 3 miesiące. w ciągu pierwszych 2 lat, raz na 4 miesiące. - w III roku, następnie - co 6 miesięcy;

• badanie pogłębione (TK jamy brzusznej i miednicy małej, RTG / TK klatki piersiowej) wskazuje na wzrost CA125, pojawienie się dolegliwości lub wykrycie patologii podczas badania ginekologicznego lub USG.

4. LECZENIE NAWRACAJĄCEGO RAKA JAJNIKA, RAKA OBWODOWEGO I RAKU JAJNIKA MACICY

4.1. Kryteria progresji i wskazania do rozpoczęcia terapii lekowej

Progresja OC to obecność któregokolwiek z następujących kryteriów:

• kliniczne (badanie, badanie dotykowe) lub radiologiczne (dane z badania instrumentalnego) objawy progresji;

• wzrost poziomu CA125, potwierdzony dwiema kolejnymi analizami wykonanymi w odstępie co najmniej 1 tygodnia, z zastrzeżeniem następujących warunków:

- wzrost poziomu CA125 2 razy wyższy niż VGN przy normalnych poprzednich wartościach;

- wzrost poziomu CA125 jest 2-krotnie większy niż jego najniższa wartość odnotowana w trakcie leczenia i obserwacji (przy braku normalizacji markera).

Oznaki progresji NIE są bezwzględnym wskazaniem do rozpoczęcia nowej linii chemioterapii, ale służą do oceny skuteczności wcześniejszego leczenia, w tym czasu trwania wolnej przerwy. Wskazaniem do chemioterapii drugiej i kolejnych linii jest wzrost ognisk guza i występowanie dolegliwości związanych ze wzrostem guza..

4.2. Wybór schematu chemioterapii

Wybór schematu chemioterapii opiera się na ocenie szacowanej wrażliwości na pochodne platyny, determinowanej pośrednio przez czas trwania bezpłatnej przerwy, liczonej od daty ostatniego podania pochodnej platyny do daty progresji. Istnieją następujące rodzaje nawrotów:

• wrażliwe na platynę: wolna przerwa> 6 miesięcy;

• odporny na platynę: wolny okres wynosi 24 miesiące. możliwe ponowne wyznaczenie kombinacji pochodnej platyny i taksanów.

Z czasem trwania wolnego okresu 6 miesięcy.

Cisplatyna 75 mg / m2 lub karboplatyna AUC 5-6 IV w 1. dniu co 3 tygodnie. w połączeniu-
nii z jednym z następujących leków:

- paklitaksel 175 mg / m2 iv. pierwszego dnia co 3 tygodnie. (lub 60-80 mg / m 2 i.v. w 1,
8., 15. dzień co 3 tygodnie);

- docetaksel 75 mg / m2 iv. pierwszego dnia co 3 tygodnie;

- doksorubicyna 40-50 mg / m 2 i.v. pierwszego dnia co 3 tygodnie;

- pegylowana liposomalna doksorubicyna 30 mg / m 2 IV w 1. dobie co 3 tygodnie;

- gemcytabina 1000 mg / m2 IV w 1., 8. dniu co 3 tygodnie;

- winorelbina 25 mg / m 2 i.v. w 1., 8. dniu co 3 tygodnie;

- etopozyd 100 mg doustnie w dniach od 1 do 7 co 3 tygodnie;

- topotekan 0,75 mg / m 2 IV w 1-3 dni co 3 tygodnie.

Wolny
przerwa 2 IV pierwszego dnia co 3 tygodnie;

- Winorelbina 25 mg / m 2 IV w 1., 8. dniu co 3 tygodnie;

- topotekan 1,25 mg / m 2 1-5 dni co 3 tygodnie;

- topotekan 3,7-4 mg / m 2 dożylnie w tygodniu;

- pegylowana liposomalna doksorubicyna 40-50 mg / m 2 pierwszego dnia każdego dnia
4 tygodnie;

- gemcytabina 1000 mg / m2 w 1., 8., 15. dniu co 4 tygodnie;

- paklitaksel 60 mg / m2 i / w tygodniowo;

- docetaksel 75 mg / m2 iv. pierwszego dnia co 3 tygodnie.

II. Chemioterapia metronomiczna: metotreksat 2,5 mg 2 razy dziennie w 1. i 2. dobie
co tydzień doustnie i cyklofosfamid 50 mg / dzień. wewnątrz codziennie bez przerwy

III. Terapia hormonalna jednym z następujących leków:

- letrozol 2,5 mg / dobę. wewnątrz codziennie lub

- anastrozol 1 mg / dobę. wewnątrz codziennie lub

- tamoksyfen 20-40 mg / dobę. wewnątrz codziennie lub

- megestrol 160 mg / dzień. w środku codziennie.

IV. Leczenie objawowe

4.3. Opieka wspomagająca w przypadku nawrotów raka jajnika

Dodanie bewacyzumabu (7,5-15 mg / kg dożylnie raz na 3 tygodnie) jest zalecane u wszystkich pacjentów z nawrotami choroby otrzymujących następujące schematy chemioterapii:

• pochodna platyny w połączeniu z paklitakselem lub gemcytabiną (jeśli wolna przerwa wynosi> 6 miesięcy);

• pegylowana liposomalna doksorubicyna, topotekan lub paklitaksel (z wolnymi przerwami 2 i.v. w dniach 1, 8, 15 + cisplatyna 60 mg / m2 i.v. w dniu 1 co 4 tygodnie;

- oksaliplatyna 130 mg / m 2 IV w I dobie + kapecytabina 2000 mg / m 2 wewnątrz w 1-14 dobach co 3 tygodnie;

- oksaliplatyna 85 mg / m2 IV 120 min. + folinian wapnia 400 mg / m 2 i.v. 120 min. + 5-fluorouracyl 400 mg / m 2 i.v. bolus + 5-fluorouracyl 2400 mg / m 2 i.v. wlew przez 46 godzin, przerwa między cyklami 2 tygodnie.

4.5. Wielokrotne interwencje cytoredukcyjne

U niektórych pacjentów z nawracającym OC można wykonać powtórne interwencje cytoredukcyjne. Chirurgiczne leczenie nawrotowego raka jajnika można omówić, jeśli wolna przerwa wynosi> 6 miesięcy, obecność jednego lub więcej nawrotów guza, brak raka otrzewnej i wodobrzusza, brak makroskopowo wykrywalnego guza resztkowego po wcześniejszej operacji cytoredukcyjnej, stan ogólny pacjentki zadowalający (0 pkt w skali ECOG). Powtarzana operacja cytoredukcyjna jest wskazana tylko wtedy, gdy chirurg uzna, że ​​możliwe jest wykonanie pełnej cytoredukcji (bez makroskopowo wykrywalnego guza resztkowego). Interwencję chirurgiczną należy zaplanować przed rozpoczęciem chemioterapii z powodu nawrotu choroby.

4.6. Radioterapia

OC jest guzem wrażliwym na radioterapię, jednak współczesnych badań klinicznych poświęconych temu problemowi praktycznie nie ma.

Według piśmiennictwa nawracające guzy w niektórych nie-surowiczych typach histologicznych (jasnokomórkowy, śluzowy, endometrioidalny) są zlokalizowane w miednicy w 90% przypadków, a przerzuty mogą być ograniczone do regionalnych węzłów chłonnych. Biorąc pod uwagę oporność nowotworów śluzowych i znacznej części raków jasnokomórkowych na farmakoterapię, wskazana jest LT ognisk nawrotowych i przerzutowych. Istnieją przekonujące dowody na skuteczność napromieniania paliatywnego z częstością obiektywnych efektów sięgającą 85% u pacjentek z rakiem jajnika postępującym po wielu liniach chemioterapii. Wskazuje to na celowość stosowania LT w przypadku braku perspektyw leczenia farmakologicznego..

Autorzy: Stenina M.B., Zhukova L.G., Koroleva I.A., Parokonnaya A.A., Semiglazova T.Yu., Tyulyandin S.A., Frolova M.A..

Karboplatyna - zastosowanie i wskazania

Karboplatyna to lek chemioterapeutyczny z grupy leków platynowych drugiej generacji, określanych również mianem środków alkilujących. To jedna z najpowszechniejszych grup leków stosowanych w chemioterapii, stosowanych w wielu chorobach onkologicznych. To leczenie jest często określane jako „chemioterapia platyną”.

Inne preparaty platyny: cisplatyna, oksaliplatyna, lipoplatyna, satraplatyna, nedaplatyna, pikoplatyna, cykloplatyna, tetraazotan triplatyny.

Karboplatyna jest sprzedawana pod nazwą handlową Paraplatin. Porozmawiajmy o tym, w jakich chorobach onkologicznych stosuje się ten lek, jak przebiega leczenie, jakie skutki uboczne są możliwe, jak można im zapobiegać i kontrolować..

Jakie rodzaje raka są używane

Lista wskazań jest wystarczająco szeroka. Karboplatynę stosuje się w leczeniu raka płuc (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego), głowy i szyi, jajników, ciała i szyjki macicy, gruczołów sutkowych, pęcherza i jąder. Lek jest skuteczny w przypadku guzów zarodkowych, mięsaków tkanek miękkich, czerniaka.

Jak karboplatyna zabija komórki rakowe?

Spośród wszystkich preparatów platyny najlepiej zbadany jest mechanizm działania cisplatyny. Uważa się, że karboplatyna działa w bardzo podobny sposób. Wiąże się z DNA, sprzyja tworzeniu się wiązań krzyżowych w obrębie helisy i między niciami, między cząsteczkami DNA i białek. Z tego powodu uszkodzonego DNA nie można odtworzyć, jego replikacja (synteza nowego DNA), niezbędna do podziału komórki, zostaje zakłócona. Komórka rakowa przestaje się namnażać, zaczyna się apoptoza - programowana śmierć komórki.

Jak przebiega zabieg?

Karboplatynę podaje się dożylnie na różne sposoby:

  • Przez zakraplacz.
  • Przez centralny cewnik dożylny.
  • Przez system portów infuzyjnych. Jest to mały pojemnik w kształcie monety. Jedna ze ścian tego zbiornika jest reprezentowana przez membranę wykonaną z materiału polimerowego. Lekarz nacina skórę, umieszcza w niej zbiornik i łączy go cewnikiem z żyłą. Ranę zszywa się. Następnie, gdy konieczne jest wstrzyknięcie leku, skórę z membraną przekłuwa się specjalną igłą. Zazwyczaj systemy portów infuzyjnych są stosowane u pacjentów wymagających długotrwałego leczenia.

Procedura podania leku trwa około godziny..

Chemioterapię karboplatyną podaje się w cyklach. Lek podaje się pacjentowi, po czym robi sobie przerwę na 3-4 tygodnie - taki jest czas trwania cyklu. Takie „wytchnienia” są potrzebne, aby organizm mógł wyzdrowieć - przecież leki chemioterapeutyczne uszkadzają nie tylko komórki rakowe, ale także szybko namnażające się zdrowe komórki.

Zwykle przebieg leczenia składa się z 4-6 cykli.

Ważne jest, aby prawidłowo obliczyć dawkowanie i harmonogram podawania leku chemioterapeutycznego. Lekarz prowadzący powinien wziąć pod uwagę wzrost i wagę pacjenta, ogólny stan zdrowia, choroby współistniejące, indywidualną tolerancję.

Czasami, na przykład w raku jajnika, karboplatynę wstrzykuje się dootrzewnowo - przez nakłucie w ścianie brzucha.

Informacje dla pracowników służby zdrowia

Średnio karboplatyna znajduje się we krwi przez 3,5 godziny.

Stężenie platyny w cząsteczce leku w osoczu krwi znacznie przewyższa jej stężenie w postaci wolnej.

Karboplatyna wiąże się z białkami osocza i na długi czas opuszcza organizm, głównie przez nerki. Jego okres półtrwania wynosi co najmniej 5 dni. U pacjentów z klirensem kreatyniny (CC) 60 ml / min lub więcej, około 70% podanej dawki jest wydalane z moczem po 12-16 godzinach. Platyna jest wykrywana w codziennym moczu jako część karboplatyny, a tylko 3 do 5% podanej dawki jest wydalane z moczem po 24–96 godzinach.
Wraz ze spadkiem CC zmniejsza się również klirens nerkowy leku. Dlatego u pacjentów z CC poniżej 60 ml / min należy zmniejszyć dawkę karboplatyny.

Możliwe efekty uboczne

Skutki uboczne zależą bezpośrednio od dawki leku. Z reguły są łatwo przewidywalne i można je łatwo kontrolować. W klinice europejskiej obowiązuje zasada: każdy pacjent powinien czuć się komfortowo z kursem chemioterapii. W tym celu lekarze starannie dobierają leki i dawki, przepisują terapię wspomagającą..

Poważne skutki uboczne są bardzo rzadkie podczas leczenia karboplatyną. Wszystkie są odwracalne, po zakończeniu leczenia pacjent wraca do normy.

Częste działania niepożądane karboplatyny (występują u ponad 30% pacjentów):

  • Zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Przejawia się w postaci bladości, osłabienia, zawrotów głowy, bólów głowy.
  • Obniżenie poziomu białych krwinek prowadzi do zmniejszenia odporności organizmu na infekcje.
  • Zmniejszona liczba płytek krwi prowadzi do zwiększonego krwawienia.
  • Nudności i wymioty zwykle zaczynają przeszkadzać w ciągu 24 godzin po podaniu leku.
  • Zmiana smaku. Jedzenie, które wcześniej pacjent lubił, może teraz wydawać się bez smaku lub obrzydliwe. Jedzenie może wydawać się „nijakie”.
  • Wypadanie włosów. Ten efekt uboczny nie jest najniebezpieczniejszy, ale to on najczęściej budzi niepokój pacjentów, zwłaszcza kobiet. W Europie
  • W klinice do ochrony włosów stosowane są czepki chłodzące - zmniejszają one dopływ krwi do skóry głowy podczas stosowania leku.
  • Słabość.
  • Zmiany poziomu magnezu we krwi.

Rzadziej, u około 10-30% pacjentów, objawy takie jak: uczucie pieczenia w miejscu wstrzyknięcia, bóle brzucha, zaparcia, biegunka, owrzodzenie jamy ustnej, infekcje, neuropatia obwodowa (drętwienie, uczucie mrowienia, „pełzanie”) objawy toksyczności w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego (zawroty głowy, letarg, dzwonienie w uszach - objawy te występują częściej u osób powyżej 65 roku życia), uszkodzenie nerek (przy przepisywaniu dużych dawek karboplatyny lub problemy z nerkami), utrata słuchu z powodu wysokie dźwięki, zmiany stężenia sodu, wapnia i potasu we krwi, udary i inne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zagrażające życiu w mniej niż 1% przypadków), zmiany parametrów „wątroby” w biochemicznym badaniu krwi. Niektórzy pacjenci doświadczają reakcji alergicznych.

Przed rozpoczęciem leczenia należy porozmawiać z lekarzem. Zapytaj, jakie skutki uboczne są możliwe w Twoim przypadku, co można zrobić, aby im zapobiec, jak sobie z nimi radzić.

Zasady bezpieczeństwa i monitorowanie stanu podczas chemioterapii

Przed rozpoczęciem chemioterapii karboplatyną lekarz przepisze ogólne i biochemiczne badania krwi. Wykonuje się test Rehberga - potrzebny do oceny klirensu kreatyniny i czynności nerek. Testy są powtarzane w trakcie i po zabiegu.

Należy natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy, takie jak:

  • Dreszcze i gorączka powyżej 38 ° C.
  • Zadyszka, trudności w oddychaniu.
  • Ból w klatce piersiowej.

Inne możliwe objawy nie wymagają pomocy doraźnej, ale też należy o nich powiedzieć: zanieczyszczenia krwi w stolcu lub moczu, czarne smoliste stolce, krwawienia, zasinienia na skórze, częste (4-6 razy dziennie) luźne stolce, wrzody w jamie ustnej i na warg, ból brzucha, kurcze mięśni, zwiększone zmęczenie, zawroty głowy.

Jeśli w trakcie leczenia musiałeś udać się do dentysty lub innego lekarza, pamiętaj, aby ostrzec, że otrzymujesz chemioterapię.

Płodność, ciąża i karmienie piersią

Każdy lek chemioterapeutyczny może zaszkodzić płodowi, a karboplatyna nie jest wyjątkiem. Nie możesz zaplanować ciąży na kilka miesięcy przed rozpoczęciem kuracji, w jej trakcie i kilka miesięcy później. Jeśli jesteś aktywna seksualnie, musisz stosować antykoncepcję. Karmienie piersią jest również bezwzględnie przeciwwskazane..

Karboplatyna może prowadzić do uszkodzenia reprodukcji. Jeśli planujesz mieć dziecko po leczeniu, musisz wcześniej omówić tę kwestię z lekarzem..

Nowoczesne podejścia do leczenia raka jajnika

Zakład Medycyny Klinicznej
Fox Chase Cancer Center
Filadelfia, PA

WPROWADZENIE

Rak jajnika jest główną przyczyną zgonów z powodu guzów ginekologicznych w Stanach Zjednoczonych. Większość pacjentów zgłasza się do lekarza z typową postacią choroby, przechodzi operację, a następnie chemioterapię. Jednak pomimo znaczących postępów w tej dziedzinie medycyny klinicznej w ostatnich latach, wiele pytań dotyczących diagnostyki i wykrywania raka jajnika w populacji, a także leczenia tej choroby, pozostaje bez odpowiedzi. Chociaż poczyniono znaczne postępy w identyfikowaniu skuteczniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby, wciąż trwają prace nad optymalnym schematem chemioterapii i włączeniem operacji do ogólnego schematu leczenia..

Grupa Gynecological Oncology Group (GOG) do niedawna rozważała połączenie cisplatyny, tj. związki platyny i cyklofosfamidu jako standardowy schemat chemioterapii. Ten schemat daje 50-60% całkowitej remisji u pacjentów z zaawansowaną chorobą w III i IV stopniu zaawansowania. Zazwyczaj mediana czasu przeżycia (mediana) wynosi od 17 do 23 miesięcy. Jednak ten schemat leczenia wiąże się ze znaczącymi skutkami toksycznymi, w tym nefrotoksycznością, neurotoksycznością, ototoksycznością oraz nudnościami i wymiotami..

W latach osiemdziesiątych XX wieku karboplatyna, mniej toksyczny analog cisplatyny, okazała się równie skuteczna w przypadku stosowania samej jak cisplatyna pod względem całkowitego przeżycia pacjentów. Głównym działaniem toksycznym karboplatyny jest mielosupresja, głównie małopłytkowość; w stężeniach zbliżonych do dawki terapeutycznej 400 mg / m 2 karboplatyna jest mniej nefrotoksyczna, neurotoksyczna i ototoksyczna niż cisplatyna i rzadziej powoduje nudności i wymioty.

W dwóch prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III, przeprowadzonych przez Southeast Cancer Group (SEOG) i National Cancer Institute of Canada (NIRC), porównano karboplatynę i cyklofosfamid z kombinacją cisplatyny i cyklofosfamidu u ponad 700 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika III i IV. Wyniki tych badań i zbiorcza analiza badań porównujących dwa leki nie wykazały żadnych znaczących różnic między dwoma schematami leczenia pod względem całkowitego przeżycia pacjentów. Pacjenci w badaniu JUVOG, którzy otrzymali schemat leczenia oparty na karboplatynie, mieli znacznie mniejszą nefrotoksyczność, neurotoksyczność, ototoksyczność, a także nudności i wymioty..

W późnych latach osiemdziesiątych XX wieku wykazano, że paklitaksel, pierwszy członek nowej rodziny leków przeciwnowotworowych zwanych taksanami, jest wysoce skuteczny w leczeniu raka jajnika. Paklitaksel, który pochodzi z kory cisa pacyficznego, jest środkiem cytotoksycznym o unikalnym mechanizmie działania skierowanym na mikrotubule. W badaniach fazy I u rodziców często występowały reakcje nadwrażliwości, ale po wydłużeniu czasu trwania wlewu do 24 godzin i premedykacji lekami przeciwalergicznymi reakcje te były rzadsze. Paklitaksel wywarł znaczący wpływ na leczenie pacjentów z zaawansowaną chorobą, w tym leczonych wcześniej platyną. Odsetki remisji po zażywaniu poszczególnych leków w badaniu fazy II wahały się od 20% do 50%. Toksycznością ograniczającą dawkę paklitakselu była mielosupresja, w szczególności neutropenia, która jest krótkotrwała i nie podlega kumulacji. Inne toksyczności, w tym neurotoksyczność, wpływ na mięsień sercowy i reakcje nadwrażliwości, były rzadkie w tych badaniach..

Krytyczne badania jakości życia i analizy wyników leczenia rzadko były przeprowadzane u chorych na raka jajnika. Należy opracować podejście kliniczne, które zapewni pacjentom maksymalną oczekiwaną długość życia, a jednocześnie zapewni akceptowalną jakość życia. Ponadto konieczne jest skorelowanie wyników leczenia z czynnikami ekonomicznymi, aby określić opłacalność leczenia pacjentek z rakiem jajnika. W tym przeglądzie przeanalizowane zostaną obecne podejścia do diagnozy, badań przesiewowych, początkowego leczenia, obserwacji i leczenia pacjentów z nawrotami choroby, skupiając się na obszarach, które wymagają dalszej analizy wyników, a także na tych związanych z kwestiami jakości życia. Rozważane będą również dwa niedawne badania z użyciem kombinacji paklitakselu i związku platyny (w jednym przypadku z cisplatyną, aw drugim z karboplatyną). Na koniec zostaną przedstawione wyniki porównawczej analizy ekonomicznej chemioterapii z połączeniami cyklofosfamidu z cisplatyną i cyklofosfamidu z karboplatyną..

DIAGNOSTYKA

Pacjenci z rakiem jajnika to głównie starsze kobiety, które od dawna skarżyły się na niejasne objawy brzuszne. Gdy pacjent zgłasza się do lekarza z objawami takimi jak guz w przydatkach lub w górnej części brzucha, wodobrzusze i / lub wysięk do jamy opłucnej, badanie zwykle rozpoczyna się od serii kosztownych procedur diagnostycznych. Pacjenci są często kierowani na tomografię komputerową (TK), USG, lewatywę baru i kolonoskopię. Typowym uzasadnieniem przedoperacyjnych procedur tych zabiegów jest to, że pomagają one chirurgowi określić zakres naciekania guza do normalnej tkanki przed usunięciem większości guza. Ponieważ jednak większość tych pacjentów przejdzie operację, nie jest jasne, w jakim stopniu te procedury są właściwe. Ponadto test CA-125, wykonywany w obecności guza miednicy u kobiety po menopauzie, charakteryzuje się wysokim stopniem swoistości wobec nabłonkowego raka jajnika..

Większość lekarzy uwzględnia przynajmniej RTG klatki piersiowej i tomografię komputerową jamy brzusznej w planie badań przedoperacyjnych. Badania lewatywy baru i dokładne badanie jelit należy wykonywać tylko u pacjentów z podejrzeniem uszkodzenia przewodu pokarmowego..

EKRANIZACJA

Ponieważ w przypadku wykrycia raka jajnika we wczesnym stadium, pacjentki zapewniają znacznie wyższy procent przeżycia niż w zaawansowanym stadium, w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności, zaproponowano badanie przesiewowe populacji. Jednak nie ma jeszcze potwierdzenia, że ​​wpłynie to na przeżywalność. Obecnie badane są trzy metody przesiewowe: ultrasonografia przezpochwowa (TVUS), surowica CA-125 i badanie palpacyjne jajników w ramach badania miednicy. Badania przesiewowe nie zapewniają diagnozy, ale dają możliwość zidentyfikowania pacjentów, u których występuje potencjalnie wysokie ryzyko raka jajnika. Jeżeli w trakcie badań przesiewowych pojawi się podejrzenie, do postawienia ostatecznej diagnozy niezbędny jest zabieg chirurgiczny, tj. laparotomia.

Głównym kryterium skuteczności procedury przesiewowej powinna być wysoka swoistość, aby tylko w rzadkich przypadkach okazało się, że laparotomii nie należy wykonywać. Minimalnym kryterium dopuszczalności zabiegu jest uzyskanie pozytywnej wartości predykcyjnej (PPV) na poziomie 10%, chociaż liczba ta jest nieco arbitralna i daje dziewięć fałszywych wskazań do laparotomii w każdym przypadku rozpoznania raka jajnika..

Opublikowano wyniki kilku dużych badań przesiewowych, a konferencja National Institutes of Health Ovarian Cancer Consensus niedawno rozpoczęła szeroko zakrojone, randomizowane badanie kliniczne w celu oceny skuteczności badań przesiewowych. Ze względu na brak czułości i swoistości dostępnych metod obecnie nie zaleca się badania przesiewowego całej populacji, a decyzja ta opiera się na trzech głównych okolicznościach: • Często obserwuje się wyniki fałszywie dodatnie, co prowadzi do niepotrzebnych laporatomii w populacji docelowej. Ponieważ ta procedura może powodować komplikacje związane z operacją, a nawet prowadzić do zgonu, potencjalne korzyści wynikające z wczesnej identyfikacji tylko kilku pacjentów z chorobą mogą być przeważone przez związane z nią ryzyko..

• Znalezienie podwyższonego poziomu CA-125 może zaalarmować pacjenta, prowadząc do niepotrzebnych i kosztownych testów diagnostycznych, które często wiążą się z ujemną laparotomią.

• W przypadku ogólnej populacji w Stanach Zjednoczonych procedura ta ma szacunkowy koszt 14 miliardów dolarów.

Dlatego kobiety, które chcą przejść testy przesiewowe w kierunku raka jajnika, powinny wziąć udział w badaniu prowadzonym przez National Institutes of Health, w którym 74 000 kobiet zostanie losowo przydzielonych do badania przesiewowego jajników, TVUS lub CA-125 w porównaniu ze standardowymi metodami. Ankieta. Wyjątkiem mogą być pacjenci z dziedzicznym zespołem rodzinnym..

LECZENIE CHIRURGICZNE RAKA JAJNIKA

W przypadku rozpoznania raka jajnika powszechną praktyką jest wykonanie laparotomii na dużą skalę z dużym nacięciem w linii środkowej, które rozciąga się na obszar powyżej pępka. Dwa zadania operacji chirurgicznej polegają na tym, aby onkolog-ginekolog mógł odpowiednio ocenić stopień zaawansowania guza u pacjentki i zredukować jego masę tak, aby nie pozostał żaden guz o średnicy powyżej 1 cm, a jeśli się powiedzie, operację określa się jako optymalną procedurę cytoredukcji..

Chociaż skuteczną cytoredukcję można przeprowadzić u około 50-60% wszystkich pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, to czy ta procedura wpływa na całkowite przeżycie jest kwestią kontrowersyjną. Niemniej jednak ta procedura jest ogólnie akceptowana, ponieważ po skutecznej cytoredukcji pacjenci mają poprawę jakości życia i zmniejszenie objawów choroby, co może być spowodowane dużą masą guza; ponadto pacjenci ci lepiej odpowiadają na kolejną chemioterapię.

PODSTAWOWA CHEMIOTERAPIA Z POŁĄCZENIEM PAKLITAKELU + CISPLATYNA

Ponieważ zarówno paklitaksel, jak i cisplatyna są skuteczne w raku jajnika, a ich mechanizmy działania są różne, połączenie tych leków stanowiło kolejny logiczny krok w chemioterapii. We wczesnej fazie badania fazy I tej kombinacji w Johns Hopkins Cancer Center u pacjentów z guzami litymi, efekty toksyczne były akceptowalne, ale cięższe, jeśli cisplatyna była podawana przed paklitakselem; w związku z tym zalecono następującą kolejność podawania w przyszłych badaniach tego połączenia: najpierw paklitaksel, a następnie cisplatyna. Niektóre rodzaje nowotworów, w tym rak jajnika, uległy remisji.

W 1995 roku grupa GOG opublikowała wyniki dużego badania III fazy, w którym 385 wcześniej nieleczonych pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika w III i IV stopniu zaawansowania randomizowano do grupy otrzymującej sześć kursów paklitakselu (135 mg / m2, 24-godzinny wlew) w połączeniu. z cisplatyną (75 mg / m 2) lub aby otrzymać sześć serii cyklofosfamidu (750 mg / m 2) w połączeniu z cisplatyną (75 mg / m 2). W tabeli 1 podsumowano schemat leczenia.

Tabela 1. Badania porównawcze grupy GOG skojarzenia paklitakselu + cisplatyny i kombinacji cyklofosfamidu + cisplatyny w protokole III fazy: Schemat leczenia

Liczba pacjentów = 385
Wcześniej nieleczony nabłonkowy rak jajnika
Późne stadium III i IV stadium choroby
Schemat 1:Paklitaksel
135 mg / m 2 BB (dzień 1)
24-godzinny wlew,
1 raz na 3 tygodnie x 6

Cisplatyna
75 mg / m 2 BB (dzień 2),
1 raz na 3 tygodnie x 6

Schemat 2:Cyklofosfamid
750 mg / m 2 BB,
1 raz na 3 tygodnie x 6

Cisplatyna
75 mg / m 2 BB,
1 raz na 3 tygodnie x 6

IV = dożylnie

Po zakończeniu leczenia pacjentów poddano ponownej ocenie. Pacjenci z całkowitą remisją kliniczną (CR) byli poddawani powtórnej operacji ankietowej w celu oceny remisji na podstawie danych chirurgicznych. Ogólny odsetek remisji był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących chemioterapię paklitakselem (73%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi cyklofosfamid (60%) (tab. 2). Mediana czasu przeżycia bez objawów progresji choroby wyniosła 12,9 miesiąca u pacjentów leczonych cyklofosfamidem i 18 miesięcy u pacjentów leczonych paklitakselem. Co najważniejsze, mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych skojarzeniem paklitaksel + cisplatyna wyniosła 37,5 miesiąca, a pacjentów leczonych skojarzeniem cyklofosfamid + cisplatyna - 24,4 miesiąca.

Tabela 2. Badania porównawcze grupy GOG w protokole III fazy dla kombinacji paklitaksel + cisplatyna i cyklofosfamid + cisplatyna: Skuteczność

Cyklofosfamid+
Cisplatyna
Paklitaksel+
Cisplatyna
Całkowite remisje (%)6073
Negatywne wyniki
podczas drugiej operacji ankietowej (%)
2026
Średni (mediana) czas trwania
okres bez oznak postępu choroby (miesiące)
19.918
Średni czas przeżycia (miesiące)14.437.5
P = 0,034; P = 0,08; P = 0,0002; P = 0,0001

Jeśli mówimy o takich skutkach ubocznych jak łysienie, neutropenia i reakcje alergiczne, to w ciężkiej postaci były one częściej obserwowane (P PODSTAWOWA CHEMIOTERAPIA Z KOMBINACJĄ
PAKLITAKEL + KARBOPLATYNA

W 1992 roku zespół GOG rozpoczął badanie fazy I chemioterapii skojarzonej paklitakselem i karboplatyną u pacjentek z zaawansowanym (późnym III i IV stadium) rakiem jajnika, które nie otrzymywały wcześniej żadnej chemioterapii. To pilotażowe badanie eskalacji dawki miało na celu określenie mniej toksycznego schematu leczenia niż paklitaksel + cisplatyna i maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) dla kombinacji paklitaksel + karboplatyna..

W Fox Chase Cancer Center naukowcy przeprowadzili serię prób zwiększania dawki obu stosowanych leków. Dawki paklitakselu wynosiły od 135 do 225 mg / m2, a dawki karboplatyny obliczono na podstawie pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla poszczególnych pacjentów z dopuszczalną mielosupresją. Do podania obu leków w pełnych dawkach terapeutycznych w przypadku ciężkiej neutropenii zastosowano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Na podstawie wyników badania europejsko-kanadyjskiego, w którym udokumentowano bezpieczeństwo i skuteczność 3-godzinnego wlewu paklitakselu, stwierdzono, że schemat leczenia obejmujący 3-godzinne wlewy paklitakselu i karboplatyny był stosunkowo bezpieczny w warunkach poliklinicznych. Dlatego testy zostały przeprowadzone w tym trybie..

OBLICZANIE DAWKI KARBOPLATYNY

Karboplatyna jest wydalana z organizmu głównie przez nerki, a główną drogą wydalania jest przesączanie kłębuszkowe. Jednak czynność nerek różni się w zależności od pacjenta z wielu powodów, w tym obecności lub braku wcześniej istniejącej choroby nerek, wieku lub wcześniejszej chemioterapii. Dlatego całkowity klirens karboplatyny z organizmu jest mniejszy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co może prowadzić do zwiększonej toksyczności. Ponadto minimalna liczba płytek krwi po dożylnym podaniu karboplatyny była skorelowana z polem pod krzywą (AUC).

W większości badań z randomizacją dawka karboplatyny wyrażona w mg / m 2 była oparta na wynikach uzyskanych w poprzednich badaniach klinicznych fazy I i II. We wczesnych latach 80-tych Egorin i wsp. na Uniwersytecie Maryland próbowano opracować formułę dopasowaną do dawki, aby przezwyciężyć zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza trombocytopenię wywołaną karboplatyną. Na podstawie wpływu dysfunkcji nerek na klirens karboplatyny badacze ci uzyskali dwie formuły dawkowania (dla pacjentów wcześniej nieleczonych oraz dla pacjentów, którzy wcześniej przeszli intensywne leczenie lekami mielosupresyjnymi), co pozwoliło uniknąć przedawkowania (aw konsekwencji zwiększonej toksyczności) w przypadku stosowania dawki u tych pacjentów, a także niewystarczające dawki z powodu arbitralnego zmniejszenia dawki. Zgodnie z tymi wzorami (które zostały prospektywnie zweryfikowane), dawkę karboplatyny wymaganą do uzyskania pożądanego minimum płytek krwi oblicza się dla każdego pacjenta na podstawie klirensu kreatyniny, powierzchni ciała, liczby płytek krwi przed leczeniem, pożądanego minimum płytek krwi i charakteru poprzedniego leczenia..

Używając innego podejścia, Calvert i wsp. opracowali wzór dawkowania oparty na danych wskazujących, że istnieje odwrotna korelacja liniowa między współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) a polem pod krzywą (AUC) karboplatyny. Ta obserwacja sugeruje, że w celu uzyskania pożądanego AUC dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, podczas gdy osoby z dużym klirensem nerkowym mogą wymagać większych dawek. Wzór Calverta zapewnia spójną metodę określania dawki karboplatyny w miligramach zamiast w mg / m 2 na poziomie takim, że efekty toksyczne pozostają dopuszczalne przy tej dawce. Formuła Calverta została wybrana do tej pracy ze względu na jej powtarzalność i prostotę oraz trzy zalety (tab. 3). Dawka karboplatyny w miligramach, jaką należy zastosować, aby osiągnąć żądany poziom AUC, dla każdego pacjenta jest funkcją GFR: Dawka (mg) = (wymagane AUC) x (GF + 25) * * Uwaga! Zgodnie ze wzorem Calverta dawkę oblicza się w mg, a nie w mg / m2

Tabela 3. Zalety wzoru Calverta przy obliczaniu dawki karboplatyny

AUC karboplatyny lepiej koreluje z terapeutycznym i toksycznym działaniem leku w porównaniu z dawką empiryczną obliczoną wyłącznie na podstawie powierzchni ciała (mg / m 2).
AUC zapewnia stabilną podstawę do dostosowania dawki. Karboplatyna, podczas gdy co najmniej liczba płytek krwi jako podstawa wzoru zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta na karboplatynę
W wielu sytuacjach klinicznych, takich jak leczenie dużymi dawkami karboplatyny, terapia wielolekowa lub stosowanie czynników wzrostu komórek krwiotwórczych, minimalna liczba płytek krwi może nie mieć większego znaczenia. Jednak w takich sytuacjach nadal można założyć, że prawdopodobieństwo efektu terapeutycznego można określić za pomocą wzoru Calverta..
AUC = obszar pod krzywą.

To równanie, stosowane w przypadku przyszłych pacjentów, umożliwia dokładne przewidywanie wartości AUC z niskim marginesem błędu. Calvert ustalił, że wartości AUC w zakresie 4-6 i 6-8 mg / ml x min powodują akceptowalną toksyczność hematologiczną odpowiednio u pacjentów wcześniej leczonych i nieleczonych..

Ponieważ miarą ekspozycji na karboplatynę w równaniu jest AUC, a nie toksyczność, wcześniejsza lub jednoczesna terapia mielosupresyjna nie wpłynie na nią istotnie. Dlatego ten wzór powinien mieć również zastosowanie w terapii skojarzonej. Zostało to potwierdzone przez naukowców w Danii stosujących chemioterapię skojarzoną z karboplatyną i cyklofosfamidem u pacjentek z rakiem jajnika przy użyciu równania Calverta do obliczenia dawki karboplatyny.

Calvert zmierzył klirens nerkowy karboplatyny za pomocą 51 Cr-EDTA. Wykazano, że przed leczeniem cisplatyną 51 Cr-EDTA i klirensem kreatyniny wykazuje dobrą korelację. Założono również, że u wcześniej nieleczonych pacjentów szacunki klirensu kreatyniny dobrze korelują ze zmierzonymi wartościami klirensu. Następnie przeanalizowano dane od ponad 100 pacjentów, aby określić związek między narażeniem na karboplatynę z jednej strony a odpowiedzią guza na leczenie i toksycznością z drugiej strony. W tym badaniu do scharakteryzowania GFR wykorzystano klirens 51 Cr-EDTA i klirens kreatyniny, bez zauważonej różnicy. Dlatego też równanie Calverta wykorzystujące uzyskane wartości klirensu można uznać za najprostszą metodę doboru poziomu dawki karboplatyny.

KRYTERIA WŁĄCZANIA PACJENTÓW DO BADAŃ

Pacjentki z zaawansowanym rakiem jajnika w stadium III (> 1 cm średnicy) i IV stadium raka jajnika, zarówno mierzalnym, jak i niemierzalnym, zostały uznane za kwalifikujące się do włączenia do badań.

Wszyscy pacjenci musieli przejść operację optymalną ze względu na chorobę i przynajmniej jedną laparotomię. Ponadto uwzględniono następujące kryteria włączenia do badania:

  • Liczba białych krwinek (BCF)> 4000 komórek / μl. Płytki krwi> 100 000 / μl
  • Kreatynina w surowicy
PLAN TRAKTOWANIA

W pierwszej części tego badania paklitaksel podawano w stałej dawce, zwiększając jednocześnie dawkę karboplatyny w celu uzyskania progresywnych wartości AUC. Początkową dawkę karboplatyny dostosowywano indywidualnie na podstawie GFS tak, aby uzyskać wartości AUC 5. W kolejnych grupach pacjentów dawki zwiększano do uzyskania AUC równych 7,5 i 10.

Początkowo do grupy włączono trzech pacjentów dla każdego poziomu dawki karboplatyny (aby uzyskać AUC równe 5, 7,5 i 10). Pierwszego dnia paklitaksel podawano w początkowej stałej dawce 135 mg / m 2 pc. W 24-godzinnym wlewie dożylnym (Tabela 4). Przed każdym kursem wszyscy pacjenci byli poddawani premedykacji, aby zapobiec lub zminimalizować reakcje nadwrażliwości (tabela 5).

Tabela 4. Schemat leczenia z użyciem paklitakselu w połączeniu z karboplatyną

Część I:
Paklitaksel:Ustalona dawka 135 mg / m 2 w 24-godzinnej infuzji
Karboplatyna:grupy pacjentów otrzymywały karboplatynę podawaną do wartości AUC 5, 7,5 lub 10
Część druga:
Paklitaksel:Grupy pacjentów otrzymywały paklitaksel w dawce 175 lub 225 mg / m2 we wlewie 24-godzinnym
Karboplatyna:Stała dawka przy AUC = 7,5
podczas wszystkich kursów
G-CSF:podczas wszystkich kursów
Część III:
Paklitaksel:175 lub 225 mg / m 2 w 3-godzinnej infuzji
Karboplatyna:Stała dawka do AUC 7,5 (podawana bezpośrednio po infuzji paklitakselu)
G-CSF:tylko dla pacjentów, którzy otrzymali dawkę 225 mg / m 2
AUC = obszar pod krzywą; G-CSF = czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

Po wlewie paklitakselu w drugim dniu podawano dożylnie karboplatynę w dawce obliczonej dla każdego pacjenta w celu uzyskania wartości AUC = 5 (poziom 1), 7,5 (poziom 2) i 10 (poziom 3). GFR obliczono na podstawie kreatyniny w surowicy, wieku i powierzchni ciała przy użyciu kalkulatora klirensu kreatyniny dostarczonego przez Bristol-Myers Squibb Health Information Department for Onkology..

Cykle leczenia paklitakselem i karboplatyną powtarzano w odstępie 3 tygodni, jeśli toksyczność była akceptowalna. Pacjenci nie otrzymali kolejnego kursu chemioterapii, dopóki liczba krwinek białych nie wzrosła do 4000 / μl, a liczba płytek krwi 100 000 / μl. Ondansetron był stosowany jako standardowy środek zapobiegający nudnościom i wymiotom..

Tabela 5. Schemat zapobiegania reakcjom nadwrażliwości

Klasa lekówLek / dawkowanie
KortykosteroidDeksametazon 20 mg doustnie około 14 i 7 godzin przed infuzją paklitakselu
Antagonista receptora H1Difenhydramina, 50 mg IV, 30 minut przed wlewem paklitakselu
Antagonista receptora H2Ranitydyna, 50 mg IV, 30 minut przed wlewem paklitakselu

Dawka karboplatyny wymagana do osiągnięcia AUC = 7,5 wynosiła MPA, gdy karboplatyna była podawana jednocześnie z paklitakselem w dawce 135 mg / m2 pc. W 24-godzinnej infuzji. Jednak u większości pacjentów po kilku cyklach leczenia rozwinęła się przewlekła neutropenia, która wymagała opóźnienia w następnych kursach lub zmniejszenia dawki. Następnie grupa pacjentów otrzymała podobną dawkę karboplatyny, ale wraz z każdym cyklem leczenia podawano G-CSF. G-CSF podawano podskórnie raz dziennie w dawce 5 μg / kg, zmieniając miejsce wstrzyknięcia, rozpoczynając około 24 godziny po podaniu karboplatyny i kontynuując do 18. dnia lub do przywrócenia morfologii krwi. Gdy wstrzyknięta objętość była większa niż 1,5 ml, dawkę podzielono na dwie połowy i obie dawki podano jednocześnie w dwóch różnych punktach. Jeśli liczba białych krwinek wynosząca co najmniej 4000 komórek / μl nie została osiągnięta do dnia 22, leczenie G-CSF kontynuowano do osiągnięcia wskazanego poziomu przez dwa kolejne dni lub dłużej. Kolejnego kursu chemioterapii nie rozpoczęto przez co najmniej dwa dni po zaprzestaniu podawania G-CSF. Podczas każdego cyklu leczenia przerywano podawanie G-CSF pacjentom, u których liczba białych krwinek wynosiła> 15 000 komórek / μl po przejściu przez minimum. W przypadku G-CSF 76% cykli podawania karboplatyny w dawce wymaganej do osiągnięcia AUC = 7,5, razem z paklitakselem w dawce 135 mg / m 2 podawanym w 24-godzinnej infuzji, można było podawać w schemacie intensywnego trwający 21 dni.

W drugiej części tego badania tę samą dawkę karboplatyny podawano ze wzrastającymi dawkami paklitakselu, zwiększanymi do 175 mg / m2 i 225 mg / m2 we wlewie 24-godzinnym (Tabela 4). Z każdym cyklem leczenia wszyscy pacjenci otrzymywali G-CSF. Jednak nawet przy stosowaniu G-CSF większość pacjentów wymagała zmniejszenia dawki po kilku cyklach leczenia ze względu na rozwój przewlekłej neutropenii..

W trzeciej części badania paklitaksel podawano najpierw w dawce 175 mg / m2, a następnie w dawce 225 mg / m2 we wlewie trwającym nie 24 godziny, ale 3 godziny, po czym bezpośrednio podawano karboplatynę w dawce niezbędnej do uzyskania AUC = 7.5. G-CSF podawano tylko pacjentom otrzymującym paklitaksel w dawce 225 mg / m 2.

WYNIKI BADANIA

W badaniu wzięło udział 35 pacjentów, którzy otrzymali 193 cykle leczenia paklitakselem w skojarzeniu z karboplatyną. Średni wiek (mediana) pacjentów wynosił 54 lata (zakres: 40-78), a średni stan funkcjonalny wg ACOG wynosił 0 (zakres: 0-2).

Obserwowane do tej pory efekty toksyczne zostały opanowane, aw pierwszej części badania nie zaobserwowano poważnej mielosupresji przy zastosowaniu minimalnych dawek paklitakselu i karboplatyny. Ograniczającą dawkę mielosupresję (neutropenia lub trombocytopenia stopnia 4.) w pierwszym cyklu obserwowano przy dawce karboplatyny odpowiadającej AUC = 10.

W drugiej części badania przewlekła neutropenia rozwijała się nawet przy stosowaniu G-CSF. Ogółem we wszystkich cyklach leczenia odnotowano gorączkę neutropeniczną lub trombocytopenię stopnia 4. Wybór dawek karboplatyny na podstawie AUC był istotny dla osiągnięcia akceptowalnego poziomu zahamowania czynności szpiku kostnego. Średnia (mediana) dawki karboplatyny, obliczona na podstawie powierzchni ciała dla AUC = 7,5, wynosiła 435 mg / m2 (zakres: 375-710 mg / m2).

Pozostałe efekty toksyczne odnotowane podczas badania były łagodne do umiarkowanych i można było sobie z nimi poradzić. U prawie wszystkich pacjentów obserwowano łysienie, dość często bóle mięśni / stawów, ale te zjawiska nie prowadziły do ​​przymusowego przerwania leczenia..

W niniejszym badaniu skuteczne było skojarzenie paklitakselu i karboplatyny. Wśród 24 pacjentów z mierzalną chorobą było 16 (67%) całkowitych remisji i 2 (8%) częściowych remisji, z łącznym odsetkiem remisji 75%. Średni (mediana) przeżycia nie został osiągnięty od ponad 60 tygodni.

KOMBINACJA PAKLITAKELU + KARBOPLATYNA: ZALECENIA DOTYCZĄCE DAWKI I CZASU PODANIA

W niniejszym badaniu określono dawkę i schemat podawania paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną do przyszłych badań klinicznych II i III fazy u nieleczonych pacjentek z rakiem jajnika. Niniejsze badanie było pierwszym prospektywnym badaniem w Stanach Zjednoczonych, w którym parametr AUC wykorzystano jako podstawę do określenia dawki karboplatyny podawanej jednocześnie z paklitakselem. Korzystając z równania Calverta, było oczywiste, że zarówno paklitaksel, jak i karboplatyna mogą być stosowane w połączeniu w maksymalnych dawkach terapeutycznych. Zalecany schemat leczenia ambulatoryjnego obejmuje sześć kursów paklitakselu w dawce 175 mg / m 2 pc. W trzygodzinnej infuzji i sześć kursów karboplatyny do osiągnięcia AUC 7,5. Kursy można powtarzać w odstępach 21-dniowych bez użycia G-CSF (Tabela 6). W oparciu o dowody z obecnego badania dotyczące znaczącej skuteczności tego połączenia w warunkach klinicznych, zespół GOG przeprowadzi prospektywne, randomizowane badanie porównujące skojarzenie paklitakselu i cisplatyny ze schematem zdefiniowanym w tym badaniu u nieleczonych pacjentek z rakiem jajnika ze średnią III stopnia zaawansowania..

Tabela 6. Zalecana chemioterapia w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną do dalszej oceny w badaniach II / III fazy

Paklitaksel:175 mg / m 2 przez trzy godziny wlewu
Karboplatyna:W dawce wymaganej do osiągnięcia AUC = 7,5
  • Infuzja w poliklinice
  • Kursy co 21 dni
  • Standardowa premedykacja
  • Bez użycia G-CSF
  • Ondansetron do zapobiegania nudnościom / wymiotom
AUC = obszar pod krzywą; G-CSF = czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów.

* U niektórych pacjentów przewlekła neutropenia rozwija się po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Z tą sytuacją można sobie poradzić, zwiększając odstęp między kursami do 28-35 dni, dodając G-CSF lub zmniejszając dawkę karboplatyny do wartości AUC 5. W nowym protokole GOG preferowaną opcją będzie wydłużanie cykli, jeśli to konieczne.

ANALIZA EKONOMICZNA STOSOWANIA CISPLATYNY W PORÓWNANIU Z KARBOPLATYNĄ

Jak zauważono, badanie fazy III JUVOG, w którym porównano cyklofosfamid w skojarzeniu z karboplatyną i cyklofosfamid w połączeniu z karboplatyną, wykazało taką samą skuteczność obu schematów. W tym badaniu cisplatyna była przepisywana w dawce 100 mg / m2, a karboplatyna w dawce 300 mg / m2, a kursy powtarzano w odstępach 4-tygodniowych, maksymalnie do sześciu kursów..

David Alberts, jeden z głównych badaczy badania SEAG, przeprowadził oddzielną analizę kosztów, aby sprawdzić, czy różnice w kosztach związanych z leczeniem skutków toksycznych zrównują wyższe ceny kupowania karboplatyny w jenach. Przeanalizowano historie przypadków pierwszych 94 pacjentów i zebrano dane dotyczące dawkowania leków stosowanych w premedykacji (środków nawadniających, przeciwwymiotnych i innych), kosztu hospitalizacji przed chemioterapią i niezbędnego do nawodnienia, kosztu hospitalizacji długich i śródokresowych. Ekonomiczną charakterystykę leków uzyskano przy zastosowaniu średnich cen hurtowych stosowanych do podawanych dawek. Koszt opieki szpitalnej związany z chemioterapią obliczono jako iloczyn średniego dziennego kosztu pobytu w szpitalu i długości pobytu pacjentów w szpitalu. Koszt pobytu w szpitalu oszacowano, pobierając dane z MEDPAR (Medicare Medical Benefit Database) dla pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących chemioterapię

Tabela 7. Koszt środków nawadniających, przeciwwymiotnych i innych leków stosowanych w chemioterapii (w jednym kursie)

KarboplatynaCisplatynap *
Płyny dożylne i heparyna6,81 $15,54 $ZARZĄDZANIE PACJENTAMI W PEŁNEJ UMOWIE

Postępowanie z pacjentami w całkowitej remisji klinicznej jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień. Po operacji cytoredukcyjnej i sześciu kursach chemioterapii skojarzonej z paklitakselem i związkiem platyny u 60-70% pacjentów nie ma żadnych objawów choroby, ale często dochodzi do nawrotów. Znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy nawrotom można zapobiec lub je opóźnić, jest celem wielu prowadzonych obecnie badań. Badane opcje obejmują długotrwałe leczenie lekami nie wywołującymi oporności krzyżowej, a także dootrzewnowe podawanie środków chemioterapeutycznych, związków zawierających radioaktywny fosfor czy środków immunoterapeutycznych. Badana jest również kwestia chemioterapii wysokodawkowej z terapią wspomagającą układ krwiotwórczy. Ci pacjenci zwykle mają duży resztkowy guz i wcześniej byli poddawani intensywnemu leczeniu. Chociaż badania pokazują, że pacjenci często reagują na takie leczenie, czas trwania remisji jest stosunkowo krótki [39]. Obecnie nie ma wskazań, że chemioterapia wysokodawkowa powinna być stosowana poza kontekstem eksperymentalnym..

Bardzo kontrowersyjne są także opinie o charakterze obserwacji pacjentów w stanie całkowitej remisji klinicznej. Wielu badaczy wykonało drugą laparotomię w celu chirurgicznej oceny remisji. Jednak nic nie wskazuje na to, aby ta procedura miała jakikolwiek wpływ na całkowite przeżycie. Kwestionowano również potrzebę uważnego monitorowania pacjentów w stanie całkowitej remisji klinicznej. Wiele ośrodków rutynowo co miesiąc wykonuje pomiary CA-125 surowicy oraz tomografię komputerową miednicy i brzucha, a także badania miednicy. Kwestia, czy przepisać leczenie, jeśli przy seryjnych oznaczeniach CA-125 u kobiety przy braku objawów i radiologicznych oznak choroby obserwuje się wzrost stężenia CA-125 w surowicy, jest niezwykle kontrowersyjna..

Założono, że pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby, powinni otrzymać natychmiastową chemioterapię doraźną. Jednak nic nie wskazuje na to, aby obecny schemat chemioterapii w nagłych wypadkach miał znaczący wpływ na przeżycie pacjentów. Ponadto pacjenci ze zwiększającymi się stężeniami CA-125 mogą pozostawać bezobjawowi i mogą nie wykazywać radiologicznych oznak ponownego wzrostu guza przez wiele miesięcy. Nic nie wskazuje na to, aby leczenie pacjentów z podwyższonym stężeniem CA-125 miało jakąkolwiek przewagę nad postępowaniem w oczekiwaniu, chyba że istnieją inne kliniczne lub radiologiczne przesłanki progresji choroby..

Chociaż pacjenci, którzy żyją przez długi czas bez oznak postępu choroby, mogą być z powodzeniem leczeni lekami, które były stosowane w pierwotnej chemioterapii, lekooporność będzie się rozwijać z czasem. Aby lepiej zrozumieć mechanizmy powstawania oporności na chemioterapię i zbadać farmakologiczne sposoby hamowania tego procesu potrzebne badania kliniczne.

Donoszono, że skany dootrzewnowe przy użyciu znakowanych przeciwciał mogą wykryć skupiska komórek raka jajnika w jamie brzusznej, których nie można wykryć za pomocą tomografii komputerowej. Niektórzy badacze uważają, że tę procedurę należy stosować w obecności rosnących stężeń CA-125. Jednak wspomniana procedura daje znaczny odsetek wyników fałszywie dodatnich i nawet jeśli zakłada się, że prawidłowo identyfikuje mały guz, którego nie można wykryć za pomocą tomografii komputerowej, kliniczne znaczenie tego pozostaje niejasne. Nie ma rozstrzygających dowodów na to, że leczenie wspomagające, czy to chirurgia, radioterapia czy chemioterapia, poprawi lub zwiększy długoterminowe przeżycie pacjentów. W związku z tym omawianych testów nie należy stosować, chyba że są częścią protokołu badania klinicznego..

DOŚWIADCZALNE LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA JAJNIKA

Jak wspomniano, jedną z form eksperymentalnego leczenia zaawansowanego raka jajnika jest chemioterapia wysokodawkowa z jednoczesnym autologicznym przeszczepem szpiku kostnego lub obwodowych komórek macierzystych. Zastosowanie tej ostatniej metody pozwala na wielokrotne cykle chemioterapii, co według wstępnych doniesień Sloan-Ketering Cancer Center pozwala na zadowalające procesy remisji. Jednak podejście to powinno być badane prospektywnie, w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z niewielką objętością guza oraz w porównaniu ze standardowym leczeniem. Pacjentów z rakiem jajnika należy zachęcać do udziału w innych eksperymentalnych badaniach klinicznych, takich jak trwające badania nowych leków eksperymentalnych, przeciwciał i koniugatów przeciwciał. Takie badania są ważne, ponieważ dają możliwość identyfikacji nowych podejść terapeutycznych..

LECZENIE NAWRACAJĄCEGO RAKA JAJNIKA

Leczenie nawracającego raka jajnika pozostaje obszarem o wysokim priorytecie. Jak już wspomniano, po nawrocie choroby większości pacjentów nie można wyleczyć. Dlatego opieka paliatywna jest ważnym aspektem medycznym w celu utrzymania jakości życia pacjentów. U pacjentów z nawrotami choroby często dochodzi do niedrożności jelita grubego, co często rodzi pytanie o celowość przedłużonej hiperalimacji. Po niepowodzeniu chemioterapii druga operacja cytoredukcji jest zwykle nieskuteczna. Jednak kolostomia pętlowa i umieszczenie zastawki mogą znacznie przyczynić się do utrzymania jakości życia tych pacjentów. Ponadto wykazano, że rozsądne stosowanie radioterapii u pacjentów z objawowymi przerzutami jest skuteczną metodą paliatywną. Podobnie w końcowych stadiach choroby często konieczne jest stosowanie narkotycznych leków przeciwbólowych. Oczywiście odpowiednie metody uśmierzania bólu są najważniejszym czynnikiem w utrzymaniu jakości życia pacjenta..

WNIOSEK

Wskaźnik wyleczeń pacjentów z rakiem jajnika stale się poprawia, zwłaszcza wraz z rozwojem paklitakselu. Należy podkreślić, że podstawowe zastosowanie chemioterapii jest jedynym sposobem wyleczenia pacjentów z pospolitą postacią choroby. Dlatego wszyscy pacjenci wymagający chemioterapii powinni otrzymywać połączenie paklitakselu ze związkiem platyny zarówno w chemioterapii uzupełniającej, jak i chemioterapii pierwszego rzutu. To połączenie paklitakselu i cisplatyny jest bardzo silne; gdy porównuje się ten schemat z połączeniem cyklofosfamidu i cisplatyny, procent całkowitych remisji klinicznych, całkowity procent remisji i średni czas przeżycia wydają się być najlepsze w przypadku połączenia paklitakselu z cisplatyną. Badanie fazy I wykazało, że schemat podawania paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, analogiem cisplatyny, był dobrze tolerowany i aktywny. Ponieważ karboplatyna jest mniej toksyczna niż cisplatyna, a paklitaksel można bezpiecznie podawać we wlewie trwającym trzy godziny, ten schemat można stosować w warunkach poliklinicznych. Ponadto, ponieważ leczenie cisplatyną wymaga odpowiedniego nawodnienia pacjenta i premedykacji, w tym stosowania leków przeciwwymiotnych, diuretyków i elektrolitów, całkowity koszt leków i hospitalizacji z powodu karboplatyny wydaje się być znacznie niższy..

Grupa GOG doszła do wniosku, że połączenie paklitakselu ze związkiem platyny jest standardową formą leczenia pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika. Pozytywny wpływ na przeżycie obserwowany u pacjentów ze złym rokowaniem i zaawansowaną chorobą sugeruje, że wyniki mogą być jeszcze lepsze, jeśli lek zostanie zastosowany u pacjentów z korzystniejszym rokowaniem, takich jak ci, którzy nie rozpoczęli III stadium.

Jednak wiele pytań dotyczących optymalnego stosowania paklitakselu pozostaje bez odpowiedzi. Optymalna moc dawkowania i najlepszy czas zażywania narkotyków pozostają do ustalenia. Badania National Cancer Institute (NIR), w których pacjentki z nawrotowym rakiem jajnika opornym na platynę leczono paklitakselem w dawce 250 mg / m2, wykazały, że dawka ta wymaga terapii podtrzymującej G-CSF, daje wyższy procent obiektywnej remisji (48%) w porównaniu z danymi dla podobnych grup pacjentów leczonych lekiem w niższych dawkach.

Dane te sugerują zależność dawka-odpowiedź dla paklitakselu. W badaniu I fazy, również prowadzonym w R&D, wlew paklitakselu przez 96 godzin spowodował 48% obiektywnych remisji u pacjentów z rakiem piersi opornym na doksorubicynę. Następnie Johnson i in. NIR przeprowadził badanie I fazy, w którym paklitaksel podawany w 96-godzinnym wlewie był łączony z cisplatyną w dawce 60-80 mg / m2 u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca. Te podejścia do leczenia paklitakselem, które wymagają wsparcia hematopoetycznego i / lub ciągłej infuzji leku, wymagają dalszych badań w celu określenia ich możliwych zalet w stosunku do standardowego schematu leczenia, ponieważ mogą być droższe i mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjenta..

Należy zachęcać pacjentki do udziału w badaniach klinicznych, których celem jest podjęcie decyzji, który związek platyny jest optymalny w leczeniu zaawansowanego raka jajnika oraz określenie optymalnej dawki i czasu podania paklitakselu. Po fazie chemioterapii indukcyjnej należy ich poinformować o ryzyku nawrotu choroby i wszelkich kontrowersjach związanych z obserwacją pacjenta. Konieczna jest również dyskusja na temat roli ponownej laparotomii. Wśród onkologów istnieją naprawdę duże różnice zdań co do potencjalnej użyteczności tej procedury. Gdy u pacjentów dojdzie do nawrotu choroby, należy ich zachęcać do udziału w odpowiednich badaniach klinicznych, których celem jest określenie potencjalnych korzyści z leczenia eksperymentalnego, takiego jak immunoterapia i chemioterapia wysokodawkowa..