Przewlekła białaczka limfocytowa i jej leczenie

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest chorobą nowotworową wynikającą z mutacji w genomie limfocytów B. Główną funkcją limfocytów B jest zapewnienie odporności humoralnej. Ostatnim etapem rozwoju limfocytów B w organizmie jest wydzielanie immunoglobulin

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest chorobą nowotworową wynikającą z mutacji w genomie limfocytów B. Główną funkcją limfocytów B jest zapewnienie odporności humoralnej. Ostatnim etapem rozwoju limfocytów B w organizmie jest komórka plazmatyczna wydzielająca immunoglobulinę. Limfocyty B w CLL nie rozwijają się w komórki plazmatyczne z powodu zmian w genomie komórkowym. Prowadzi to do gwałtownego spadku produkcji immunoglobulin w ciele pacjenta, które obejmują wszystkie przeciwciała.

CLL jest najpowszechniejszym typem białaczki w Europie i Ameryce Północnej, gdzie stanowi około 30% wszystkich białaczek. Roczna jej zapadalność wynosi 3-3,5 przypadków na 100 000 osób, wzrasta u osób w wieku od 65 do 20 lat, a powyżej 70 lat - do 50 przypadków na 100 000 osób.

CLL została zidentyfikowana jako niezależna choroba w 1856 roku przez słynnego niemieckiego patologa R. Virkhova.

Mężczyźni chorują na CLL 2 razy częściej niż kobiety. CLL to głównie choroba osób starszych, których średni wiek wynosi 65–69 lat. Ponad 70% zachoruje w wieku powyżej 60 lat, mniej niż 10% - do 40 lat.

Nie obserwuje się wzrostu zachorowalności na CLL wśród osób, które były narażone na promieniowanie jonizujące lub miały częsty kontakt z benolem i benzyną, czyli czynnikami odgrywającymi wiodącą rolę w zachorowaniu na białaczkę szpikową.

W zdecydowanej większości przypadków rozpoznanie CLL jest proste. Chorobę tę należy podejrzewać, gdy wzrasta liczba leukocytów i limfocytów we krwi. Jeśli bezwzględna liczba limfocytów osiągnie 5x109 / l, rozpoznanie PBL staje się bardzo prawdopodobne. Należy pamiętać, że bezwzględna liczba limfocytów 5x109 / l wynosi 55% przy łącznej liczbie leukocytów 9x109 / l, a taki obraz krwi często nie przyciąga uwagi lekarza. Czasami przez 2-3 lata, przy normalnej liczbie leukocytów, obserwuje się stopniowo rosnącą limfocytozę - 55-60-70% limfocytów w morfologii krwi. Pacjent z takim obrazem krwi musi koniecznie powtarzać badanie krwi co najmniej raz na sześć miesięcy, ponieważ po długim okresie spokojnego przepływu może rozpocząć się szybki postęp choroby. Obecnie możliwości leczenia CLL są duże, dlatego każdy pacjent z podejrzeniem tej choroby powinien zostać skonsultowany z hematologiem, niezależnie od tego, czy ma inną patologię..

W większości przypadków przy rozpoznaniu PBL liczba leukocytów wynosi 20-50x109 / l, ale niekiedy przy pierwszej wizycie u lekarza występuje wysoka leukocytoza, sięgająca 100-500x109 / l, wskazująca na długi niezdiagnozowany okres choroby. Przy obliczaniu wzoru leukocytów zawartość limfocytów wynosi zwykle 60–70%, przy wysokiej leukocytozie 95–99%. Liczba hemoglobiny i płytek krwi jest zwykle prawidłowa, ale przy wysokiej leukocytozie i limfocytozie powyżej 85–90% może wystąpić niewielki spadek hemoglobiny oraz liczby erytrocytów i płytek krwi. W analizie biochemicznej krwi początkowo nie odnotowuje się żadnych zmian, z czasem w większości przypadków wykrywa się hipoproteinemię i hipogammaglobulinemię.

W szpiku kostnym we wczesnych stadiach choroby stwierdza się niewielką zawartość limfocytów (40-50%), przy wysokiej leukocytozie limfocyty mogą stanowić 95-98% elementów szpiku kostnego.

Samo badanie morfologiczne nie jest wystarczające do ustalenia rozpoznania CLL, ponieważ w niektórych typach chłoniaków można zaobserwować podobny obraz krwi i szpiku kostnego. Zgodnie z aktualnymi kryteriami rozpoznanie PBL można uznać za ustalone dopiero po przeprowadzeniu badania immunologicznego. Limfocyty w CLL mają absolutnie charakterystyczny immunofenotyp. Ekspresją na swoich powierzchniowych antygenach CD19, CD5, CD23, występuje również słaba ekspresja na powierzchni komórek immunoglobulin (ekspresja IgM, często jednocześnie z IgD) oraz antygenów CD20 i CD22.

CLL najczęściej rozpoczyna się stopniowo iw większości przypadków we wczesnych stadiach rozwija się bardzo wolno, au niektórych pacjentów objawy progresji mogą być nieobecne przez lata. Podczas pierwszej wizyty u hematologa pacjenci najczęściej nie narzekają, a powodem wizyty są zmiany w badaniu krwi zrobionym z innego powodu. W większości przypadków, nawet przy niewielkich zmianach we krwi, podczas badania można wykryć niewielki wzrost węzłów chłonnych. Mają „ciastowatą” konsystencję, są miękkie, ruchliwe, nie zespawane ze sobą ani z otaczającymi tkankami. Bez towarzyszącej infekcji węzły chłonne są całkowicie bezbolesne. Czasami reakcja węzłów chłonnych na infekcję jest pierwszą oznaką ich porażki: pacjent skarży się, że w ostrych chorobach układu oddechowego ma powiększone węzły chłonne w szyi. Często w tym momencie słuch pacjenta się pogarsza i pojawia się uczucie „duszności” w uszach, spowodowane rozrostem tkanki limfatycznej w jamie ustnej trąbki Eustachiusza i jej obrzękiem w momencie infekcji. U niektórych pacjentów obserwuje się znaczny wzrost migdałków gardłowych, czasami, gdy dochodzi do infekcji dróg oddechowych, występuje niewielka trudność w połykaniu stałych pokarmów.

Przy znacznym wzroście obwodowych węzłów chłonnych z reguły węzły chłonne jamy brzusznej są powiększane, co jest wykrywane za pomocą ultradźwięków. Węzły chłonne mogą łączyć się ze sobą, tworząc konglomeraty. Węzły chłonne śródpiersia są rzadko powiększone i zwykle nieistotne. Wielkość węzłów chłonnych u różnych pacjentów może się zmieniać w bardzo szerokim zakresie - od 1,5-2 do 10-15 cm średnicy. U jednego pacjenta te rozmiary różnią się w różnych obszarach, ale gwałtowny wzrost węzłów chłonnych w dowolnym obszarze jest nietypowy. W takich przypadkach konieczne jest nakłucie lub biopsja tego węzła, aby wykluczyć przekształcenie CLL w agresywnego chłoniaka..

Splenomegalia u większości pacjentów pojawia się później niż powiększenie węzłów chłonnych. Powiększenie śledziony bez powiększania węzłów chłonnych jest zupełnie rzadkie w przypadku CLL i najczęściej w takich przypadkach mówimy o innych chorobach. Powiększenie wątroby występuje rzadko i zwykle występuje później niż powiększenie śledziony.

Na początku choroby zwykle nie ma dolegliwości. Z biegiem czasu pojawiają się skargi na zwiększone zmęczenie, osłabienie, a głównie ostre pocenie się, szczególnie w gorącym sezonie.

Tempo rozwoju choroby, tempo wzrostu liczby leukocytów, wielkość węzłów chłonnych i śledziony wahają się w szerokich granicach. U wielu pacjentów choroba postępuje systematycznie i pomimo leczenia, nawet nowoczesną terapią, oczekiwana długość życia wynosi zaledwie 4–5 lat. Jednocześnie u około 15–20% pacjentów kliniczne i hematologiczne objawy choroby pozostają stabilne i minimalnie widoczne przez wiele lat. W ciągu 10-15 lat, aw niektórych przypadkach 20-30 lat, następuje wzrost liczby leukocytów do 10-20x109 / l, wzrost limfocytów we krwi - do 60-70%, w szpiku kostnym - do 45-55%; zawartość hemoglobiny, liczba erytrocytów i płytek krwi są prawidłowe. W przypadku tej „zamrożonej” lub „tlącej się” postaci CLL oczekiwana długość życia może wcale nie zależeć od obecności choroby. Jednak u niektórych pacjentów po kilku latach i przy tej opcji pojawiają się również oznaki progresji..

U większości pacjentów proces ten rozwija się powoli i przez wiele lat był z powodzeniem kontrolowany przez terapię. Dzięki nowoczesnej terapii oczekiwana długość życia większości pacjentów wynosi 7–10 lat lub więcej..

Istnieją dwie współczesne klasyfikacje CLL, dzielące ją na etapy w zależności od objawów klinicznych. Jeden z nich został zaproponowany w 1975 roku przez amerykańskich naukowców K. Rai i jego współpracowników; jest stosowany głównie w USA (tab. 1). Inna klasyfikacja została opublikowana w 1981 r. Przez francuskich naukowców J. L. Bineta i współautorów i stała się powszechna w Europie i naszym kraju (tab. 2). Obie klasyfikacje opierają się na jednej zasadzie: biorąc pod uwagę masę guza i jego rozprzestrzenianie się, co odzwierciedla: liczba leukocytów, limfocytoza, wielkość węzłów chłonnych, wątroby i śledziony, obecność lub brak zahamowanej zdrowej hematopoezy. Ten ostatni czynnik ma nawet większy wpływ na długość życia pacjentów niż objętość masy guza..

W związku z hipogammaglobulinemią, która stopniowo pogłębia się wraz z postępem choroby, a do wieku 7-8 lat choroba występuje u 70% pacjentów, z PBL obserwuje się zwiększoną skłonność do rozwoju infekcji oportunistycznych, najczęściej płucnych..

Powikłania infekcyjne w PBL mogą wystąpić na każdym etapie choroby, także w początkowej fazie, ale znacznie częściej rozwijają się u pacjentów z ciężkimi klinicznymi i hematologicznymi objawami choroby. Fakt ten pokazuje, że leczenia chorego nie należy odkładać nawet w starszym wieku i przy innych chorobach, jeśli pojawiają się oznaki progresji CLL..

Końcowa faza PBL najczęściej charakteryzuje się opornością na terapię i wzrostem liczby epizodów infekcyjnych bez zmian w poprzednim obrazie krwi. U większości pacjentów infekcje powodują śmierć. Leczenie zakażeń u pacjentów z PBL należy rozpocząć natychmiast po ich wystąpieniu, a przed uzyskaniem danych do analizy bakteriologicznej antybiotykami o szerokim spektrum działania, najlepiej w szpitalu.

Oprócz chorób zakaźnych PBL charakteryzuje się powikłaniami autoimmunologicznymi, takimi jak autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) i małopłytkowość autoimmunologiczna. AIHA rozwija się w przebiegu choroby u 10–25% pacjentów z PBL. Hemoliza autoimmunologiczna erytrocytów może mieć charakter ostrego i szybko rozwijającego się przełomu hemolitycznego, któremu towarzyszy wzrost temperatury, pojawienie się żółtaczkowego zabarwienia skóry i ciemnego moczu, wzrost zawartości bilirubiny pośredniej w surowicy. Szybki rozwój i postęp anemii powoduje gwałtowne pogorszenie się stanu pacjenta i może zagrażać życiu, zwłaszcza w przypadku współistniejących chorób serca lub płuc. Częściej hemoliza autoimmunologiczna rozwija się stopniowo. Małopłytkowość immunologiczna występuje rzadziej niż AIHA, tylko w 2-3% przypadków, ale może być bardziej niebezpieczna niż AIHA z powodu częstych krwawień zagrażających życiu lub krwotoków mózgowych, które powodują śmierć pacjentów.

Powikłania autoimmunologiczne zawsze wymagają leczenia. Najczęściej stosuje się w tym celu hormony kortykosteroidowe w dużych dawkach - 1–2 mg / kg masy ciała w przeliczeniu na prednizon.

Obecnie istnieje wiele możliwości leczenia CLL. Aż do początku XX wieku. terapia dla wszystkich białaczek była taka sama: arszenik, uretan, leczenie objawowe. Od 1902 roku terapia rentgenowska stała się głównym sposobem leczenia przewlekłej białaczki, która w PBL pozostaje wiodącą metodą leczenia od 50 lat. Dało dobry efekt miejscowy, ale nie zmieniło tempa rozwoju choroby: średnia długość życia przy leczeniu objawowym wynosiła 40 miesięcy, przy RTG - 42 miesiące.

Nowoczesna era w terapii CLL rozpoczęła się w połowie XX wieku, kiedy uzyskano dane o zmniejszeniu proliferacji limfoidalnej pod wpływem hormonów steroidowych. Szeroki zakres działania szybko uczynił hormony steroidowe uniwersalnym lekarstwem na tę chorobę. Jednak krótki czas trwania osiągniętego efektu, który nieuchronnie występuje przy długotrwałym stosowaniu, spadek skuteczności, obecność poważnych skutków ubocznych i częstych powikłań zawęziły zakres terapii hormonalnej w PBL, pozostawiając na pierwszym miejscu powikłania autoimmunologiczne wśród wskazań do jej powołania..

Najważniejszym wydarzeniem w rozwoju terapii CLL było pojawienie się leków alkilujących. Obecnie w użyciu jest pierwszy z nich, chlorambucyl. Terapia chlorambucylem lub jego połączenie z prednizolonem w przypadkach powolnego wzrostu leukocytozy pozwala przez pewien czas kontrolować objawy choroby. Oczekiwana długość życia pacjentów z PBL podczas tej terapii wynosi 55-60 miesięcy. Zamiast chlorambucylu często stosuje się cyklofosfamid. Terapia chlorambucylem lub cyklofosfamidem i ich skojarzenie z prednizolonem u zdecydowanej większości pacjentów pozwala na uzyskanie jedynie częściowej remisji. Chęć poprawy dotychczasowych wyników doprowadziła do powstania w latach 70. i 80. XX wieku. skojarzone schematy leczenia obejmujące cyklofosfamid, prednizolon, winkrystynę i dowolną z antracyklin (rubomycyna, adriblastyna lub idarubicyna). Najczęściej stosowanymi schematami są COP, CHOP i CAP. Schematy te pozwalają większości pacjentów na zmniejszenie wielkości węzłów chłonnych i śledziony oraz zmniejszenie liczby leukocytów, aw wyniku kilku cykli u 30-50% pacjentów uzyskać nawet pełną remisję, która jednak zawsze jest krótkotrwała. Międzynarodowe badania z randomizacją wykazały, że oczekiwana długość życia przy tych schematach nie przekracza tej uzyskanej w przypadku CLL z chlorambucylem i prednizolonem..

W latach 80-tych XX wieku. miało miejsce najważniejsze wydarzenie w leczeniu CLL - zsyntetyzowano analogi puryn i wprowadzono je do praktyki klinicznej, których pojawienie się nazwano „pokojową rewolucją” w leczeniu CLL. Najbardziej skutecznym z nich w PBL jest fludarabina..

W leczeniu fludarabiny u większości pacjentów, w tym opornych na wszystkie inne leki, można uzyskać remisję, często całkowitą. Jednak z biegiem czasu stało się jasne, że nawet całkowite remisje po leczeniu fludarabiną, chociaż są zwykle dość długie, są nadal tymczasowe. Z tego powodu powstały schematy terapii skojarzonej zawierające fludarabinę i dowolny inny lek - cyklofosfamid, mitoksantron, doksorubicynę.

Stwierdzono, że połączenie fludarabiny z cyklofosfamidem jest najbardziej skuteczne i powoduje najmniej poważne skutki uboczne. Liczne badania przeprowadzone w różnych krajach wykazały, że taka kombinacja leków umożliwia uzyskanie remisji u 70–80% wcześniej leczonych i 90–95% wcześniej nieleczonych chorych na PBL, podczas gdy w wielu remisjach, zwłaszcza całkowitych, trwają 20–28 miesięcy.... Ta kombinacja okazała się skuteczna nawet u wielu pacjentów opornych na poprzednią terapię skojarzoną i, co równie ważne, przy wielokrotnym stosowaniu w przypadku nawrotu..

Pod koniec lat 90-tych wprowadzono doustną fludarabinę. Jego skuteczność, w odpowiedniej dawce, jest zbliżona do działania leku dożylnego. Pojawienie się doustnej fludarabiny umożliwiło łączenie jej z doustną postacią cyklofosfamidu. Ta kombinacja jest bardzo wygodna dla pacjentów, zwłaszcza osób starszych, ponieważ zwalnia ich z konieczności odwiedzania polikliniki w celu dożylnego wstrzykiwania leków..

Pojawienie się i wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do praktyki klinicznej stało się nowym i najważniejszym etapem leczenia CLL. Rituximab (MabThera), przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD20, jako pierwsze zastosowano w leczeniu CLL. Antygen CD20 to fosfoproteina, której część cząsteczki znajduje się na powierzchni komórki, a druga w cytoplazmie. Bierze udział w dostarczaniu wapnia do jądra komórkowego. Przeciwciała przeciwko antygenowi CD20 są przeciwciałami chimerycznymi zawierającymi zmienny mysi i stały ludzki region IgG. Sprzężenie przeciwciał z antygenem CD20 indukuje sygnały apoptozy w komórce.

W CLL występuje mała gęstość cząsteczek antygenu CD20 na limfocytach, dlatego przeciwciała przeciwko temu antygenowi w CLL w trybie monomodalnym były skuteczne tylko w dużych dawkach. Do czasu wprowadzenia rytuksymabu (Mabthera) fludarabina okazała się najskuteczniejszym lekiem w leczeniu PBL, dlatego podjęto badania nad skutecznością połączenia rytuksymabu i fludarabiny. Wykazali, że połączenie to jest wysoce skuteczne zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych: częstość remisji u wcześniej leczonych wynosi 60–70%, u nieleczonych 90–95%, a u połowy chorych uzyskuje się całkowitą remisję. Po takim leczeniu większość wcześniej nieleczonych pacjentów utrzymuje się w remisji przez 2 lata lub dłużej. Połączenie fludarabiny, cyklofosfamidu i rytuksymabu pozwala uzyskać efekt u 95-100% pacjentów wcześniej nieleczonych oraz leczonych wcześniej chlorambucylem (Leukeran) lub kombinacją prednizolonu, winkrystyny, cyklofosfamidu (COP), au 70-75% pacjentów uzyskuje się całkowitą remisję.

Terapia rytuksymabem była również skuteczna u wielu pacjentów z niedokrwistością autoimmunologiczną i trombocytopenią. W takich przypadkach stosuje się go samodzielnie lub w połączeniu z prednizolonem lub COP.

Jeszcze lepsze wyniki można osiągnąć stosując przeciwciała przeciwko antygenowi CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Antygen CD52 jest glikoproteiną, która ulega ekspresji na błonie większości dojrzałych normalnych i nowotworowych limfocytów T i B, eozynofilów, monocytów i makrofagów, ale nie występuje na błonie komórek macierzystych, erytrocytach i płytkach krwi. Jego funkcja w komórce nie została jeszcze wyjaśniona. Podczas gdy antygen CD20 ulega ekspresji na nieprawidłowych limfocytach w CLL z gęstością około 8000 cząsteczek na komórkę, gęstość cząsteczek antygenu CD52 jest bardzo wysoka - około 500 000 cząsteczek na komórkę.

Campath-1H to humanizowane przeciwciała, w których tylko mały region wiążący się bezpośrednio z antygenem to szczurze IgG2a, reszta cząsteczki przeciwciała to ludzka IgG1.

Campath-1H jest często skuteczny nawet u pacjentów, którzy otrzymali wiele cykli leczenia fludarabiną i uodpornili się na nią. W dużym wieloośrodkowym badaniu międzynarodowym Campath-1H 152 pacjentów opornych na fludarabinę otrzymało, 42% otrzymało remisje, w tym 5% - całkowite. Wynik ten wskazuje na wysoką skuteczność Campath-1H, ponieważ oporność na fludarabinę jest wyjątkowo złym znakiem prognostycznym..

Skuteczność leku u wielu pacjentów z delecją krótkiego ramienia chromosomu 17 (17p-) lub mutacją genu TP53 zlokalizowaną w tym regionie okazała się niezwykle zachęcająca. Gen ten nazywany jest „strażnikiem genomu”, w przypadku wszystkich naruszeń DNA w komórce aktywowany jest gen TP53, w wyniku czego włączany jest sygnał apoptozy i taka komórka umiera. Przed Campath-1H pacjentów z PBL z delecją 17p uznawano za opornych na terapię, ponieważ w większości przypadków odpowiedź była albo brak, albo bardzo krótkotrwała. W przypadku stosowania Campath-1H u pacjentów z delecją 17p remisje, w tym całkowite, można uzyskać w 30–40% przypadków. W naszej obserwacji pacjentowi z delecją 17p, u którego terapia fludarabiną była nieskuteczna, udało się uzyskać nie tylko pełną remisję kliniczną i hematologiczną, ale także molekularną - ani we krwi, ani w szpiku kostnym punktowanym w badaniu immunologicznym, nie stwierdzono patologicznych limfocytów.

Dalsze badania wykazały, że stosowanie leku u wcześniej nieleczonych pacjentów pozwala uzyskać efekt w 80% przypadków, u 2/3 pacjentów można uzyskać pełną remisję szpiku kostnego.

Jeszcze lepsze wyniki uzyskano w połączeniu Campath-1H z fludarabiną (FluCam) u 36 pacjentów z PBL, którzy wcześniej otrzymywali fludarabinę z rytuksymabem lub rytuksymab w połączeniu z kombinacją leków, w tym leków alkilujących. Efekt osiągnięto u 83% tych ciężkich i słabo reagujących pacjentów, podczas gdy 30% osiągnęło całkowitą remisję. Mediana oczekiwanej długości życia w tej grupie wynosiła 35,6 miesiąca i nie została osiągnięta w okresie obserwacji u pacjentów z całkowitą remisją. U dwóch pacjentów z niedokrwistością autoimmunologiczną, która była obecna przed rozpoczęciem leczenia, pod koniec leczenia poziom hemoglobiny całkowicie powrócił do normy bez transfuzji krwi, a wszelkie objawy hemolizy ustąpiły.

W kilku badaniach Campath-1H był stosowany jako terapia konsolidująca u pacjentów skutecznie leczonych fludarabiną. W największym badaniu, które obejmowało 56 pacjentów, po fludarabinie całkowite remisje odnotowano u 4%, częściowe u 52% pacjentów, po dodatkowym leczeniu Campath-1H liczba remisji całkowitych wzrosła do 42%, liczba remisji częściowych wyniosła 50%, a więc ogólny efekt wzrósł od 56% po leczeniu fludarabiną do 92% po dodatkowym leczeniu Campath-1H.

Leczenie Campath-1H powinno być wykonywane wyłącznie w szpitalu pod nadzorem hematologów, ponieważ w związku z gwałtownym spadkiem liczby limfocytów nie tylko B, ale także T w wyniku leczenia, u pacjenta często pojawiają się powikłania bez środków zapobiegawczych. Najgroźniejszym powikłaniem leczenia Campath-1H jest częste dołączanie infekcji. Najbardziej niebezpieczne jest rozwój posocznicy, pneumocystozowego zapalenia płuc, układowej aspergilozy lub kandydozy, pojawienie się rozległego półpaśca, reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii. Biorąc pod uwagę to zagrożenie, w trakcie leczenia i co najmniej 2 miesiące po jego zakończeniu pacjent powinien otrzymywać profilaktycznie Biseptol (w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego pneumocystozą), leki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe. W przypadku wykrycia reaktywacji wirusa cytomegalii przeprowadza się leczenie gancyklowirem, jeśli pojawi się infekcja grzybicza, leczenie wysoce skutecznymi lekami przeciwgrzybiczymi.

Pomimo potencjalnych komplikacji, stosowanie Campath-1H staje się coraz powszechniejsze. Pozytywne wyniki uzyskane przy jego stosowaniu stawiają go wśród najskuteczniejszych leków w leczeniu CLL.

Analiza możliwości terapii CLL na przestrzeni stu lat pokazuje, że w ciągu ostatnich dwóch dekad CLL przekształciła się z choroby nieuleczalnej w chorobę, którą w większości przypadków, w odpowiednim momencie, można skutecznie leczyć, przedłużając życie i dobrostan somatyczny pacjentów, a która obecnie stała się zasadniczo uleczalna.

Literatura
  1. Przewodnik po hematologii / wyd. A.I. Vorobyov. M.: Newdiamed, 2005.
  2. Kliniczna hematologia onkologia / wyd. M. A. Volkova. M.: Medycyna, 2001.
  3. Przewlekłe białaczki limfatyczne pod redakcją B. D. Chesona, Marcell Dekker A.G. Nowy Jork, 2001.
  4. Volkova M.A., Bialik T.E. Rituximab w leczeniu powikłań autoimmunologicznych w przewlekłej białaczce limfocytowej // Hematologia i transfuzjologia. 2006. Nr 3. Str. 11-17.
  5. Volkova M.A. Monoklonalne przeciwciała przeciwko antygenowi CD52: optymalizacja terapii przewlekłej białaczki limfocytowej // Hematologia i transfuzjologia. 2006. Nr 2. Str. 27–33.

M. A. Volkova, doktor nauk medycznych, profesor
Centrum Badań nad Rakiem nazwane na cześć N.N. Blokhina RAMS, Moskwa

Fakty o przewlekłej białaczce limfocytowej: diagnoza, leczenie, perspektywy

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) to rodzaj raka krwi. Jest również nazywany przewlekłą białaczką limfatyczną lub chłoniakiem z małych limfocytów..

Co to jest przewlekła białaczka limfocytowa?

CLL rozwija się z powodu nieprawidłowości w tworzeniu i rozwoju jednego z rodzajów krwinek - limfocytów.

Większość przypadków CLL (około 95%) zaczyna się od uszkodzenia limfocytów B (komórki B). Główne cechy:

Dotknięte komórki nie „dojrzewają” całkowicie;

Z tego powodu leukocyty nie mogą normalnie pełnić niektórych funkcji w zwalczaniu infekcji;

Stopniowo gromadzą się w szpiku kostnym i krwi, wypierając zdrowe limfocyty z krwiobiegu;

Niski poziom zdrowych limfocytów może prowadzić do wtórnych infekcji, anemii i krwawienia;

Uszkodzone komórki są przenoszone przez krwiobieg po całym ciele i zakłócają normalne funkcjonowanie narządów;

W rzadkich przypadkach przewlekła postać białaczki staje się agresywna.

Inne typy przewlekłych chłoniaków

Oprócz CLL istnieją inne rodzaje białaczki..

Białaczka prolimfocytarna (PLL). Jest bardziej agresywny niż większość typów CLL. Wpływa zarówno na limfocyty B, jak i limfocyty T. Zwykle rozwija się szybciej niż PBL, ale nadal nie tak szybko, jak ostra białaczka limfoblastyczna.

Gruboziarnista białaczka limfocytowa (CFL). Ma tendencję do powolnego wzrostu, jednak w niektórych przypadkach szybko przechodzi w etap agresywny. Charakteryzuje się powiększonymi limfocytami z widocznymi ziarnistościami, działa na limfocyty T lub komórki NK (komórki NK).

Białaczka włochatokomórkowa (HCL). Wolno rosnący typ raka z komórek B, ale dość rzadki. Nazwa pochodzi od pojawienia się limfocytów - punktowych wypustek na powierzchni komórek, nadających im wygląd owłosiony.

Mały chłoniak limfocytowy (MLL). Ta choroba jest ściśle związana z przewlekłym chłoniakiem, jednak w MLL komórki nowotworowe znajdują się w węzłach chłonnych i śledzionie, a nie w szpiku kostnym i krwi..

Narządy krwiotwórcze i PBL

Na początek warto zrozumieć, jak ogólnie działa hematopoeza w organizmie i jaką rolę odgrywa w tym szpik kostny..

Musisz wiedzieć, że ludzkie ciało to ogromna fabryka, w której nieustannie wytwarzane są nowe komórki i nowe tkanki. Zastępują martwe „wyczerpane” komórki.

Koncepcja komórek macierzystych

Komórki macierzyste to szczególny rodzaj komórek w organizmie, który może przekształcić się w prawie każdą inną postać: wątrobę, skórę, mózg lub komórki krwi. Tworzą się w szpiku kostnym. Te komórki macierzyste, które są zaangażowane w hematopoezę, nazywane są hematopoetycznymi (komórki macierzyste krwi).

Dlaczego komórki macierzyste krwi są tak ważne?

Komórki krwi nieustannie się starzeją, uszkadzają i umierają. Powinny być wymieniane na bieżąco na nowe iw wystarczających ilościach. Na przykład normalny zdrowy dorosły powinien zawierać od 500 do 1500 limfocytów na 1 μl (około 25-40% całkowitej objętości krwi).

Komórki macierzyste są produkowane głównie w miękkiej tkance gąbczastej kości, ale niektóre z nich można również znaleźć we krwi krążącej.

Komórki hematopoetyczne są aktywnie przekształcane w limfoidalne i mieloidalne komórki macierzyste:

    Komórki limfoidalne wytwarzają limfoblasty, które z kolei są przekształcane w kilka rodzajów białych krwinek, w tym limfocyty i komórki NK;

Mieloid, odpowiednio, produkuje mieloblasty. A te zamieniają się w inne typy leukocytów: granulocyty, erytrocyty i płytki krwi.

Każdy rodzaj krwinek ma swoją specjalizację i cel..

Leukocyty aktywnie opierają się infekcjom i bodźcom zewnętrznym.

Czerwone krwinki (erytrocyty) są odpowiedzialne za przenoszenie tlenu z płuc do tkanek i dostarczanie dwutlenku węgla z powrotem do płuc w celu usunięcia.

Płytki krwi tworzą skrzepy, które spowalniają lub zatrzymują krwawienie.

Objawy przewlekłej białaczki limfocytowej

We wczesnych stadiach CLL zwykle nie przeszkadza pacjentowi. Rozwój wyraźnych objawów może trwać latami, ale gdy tylko się pojawią, jest to już powód, aby mówić o przewlekłym stadium choroby..

Objawy CLL są często mylone z grypą i innymi powszechnymi chorobami. Jednocześnie spada poziom zawartości wszystkich rodzajów krwinek. Objawy małej liczby białych krwinek:

gorączka, pocenie się, ból w różnych częściach ciała;

Może również wystąpić spadek poziomu czerwonych krwinek:

zmęczenie, osłabienie, brak energii i senność.

Objawy małej liczby płytek krwi:

czerwone plamy na podniebieniu lub kostkach;

częste lub ciężkie krwawienia z nosa;

siniaki na całym ciele i słabe krzepnięcie krwi z ranami.

Typowe objawy przewlekłej białaczki limfocytowej:

niewyjaśniona utrata wagi;

ból kości lub stawów;

obrzęk węzłów chłonnych szyi, pach, żołądka lub pachwiny.

Diagnostyka przewlekłej białaczki limfocytowej

Powyższe objawy mogą już wzbudzić podejrzenia lekarza, jednak w celu postawienia ostatecznej diagnozy będzie musiał zapoznać się z historią choroby i przeprowadzić pełne badanie lekarskie..

Aby dokładnie zdiagnozować CLL, potrzeba kilku testów. Niektóre z nich mogą nie być potrzebne, ale będą potrzebne do wyjaśnienia diagnozy i opracowania skuteczniejszej strategii leczenia.

Badanie krwi CLL

Test na typy i liczbę krwinek, obecność nieprawidłowych limfocytów lub już utworzonych komórek nowotworowych. Lekarz musi tutaj określić rodzaj wadliwych komórek, oznaki spowolnienia lub odwrotnie progresji raka. Stosuje się dwa rodzaje specjalnych badań krwi: immunofenotypowanie i cytometrię przepływową. Czasami można podejrzewać CLL na podstawie ogólnej analizy..

Badania szpiku kostnego w przewlekłej białaczce

Usunięcie tkanki z kości miednicy za pomocą igły (aspiracja i biopsja szpiku kostnego) i sprawdzenie ich pod kątem komórek rakowych.

Analiza chromosomów w CLL

Krwinki lub komórki szpiku kostnego są sprawdzane pod kątem nieprawidłowości chromosomalnych: brakujące części, dodatkowe kopie, zduplikowane chromosomy. Można również zbadać zmiany białek układu odpornościowego, które mogą przewidywać ciężkość CLL. Ogólnie rzecz biorąc, istnieją trzy rodzaje testów genetycznych: analiza cytogenetyczna, fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) i reakcja łańcuchowa polimerazy (test PCR).

Badanie wizualne

Obejmuje to prześwietlenie klatki piersiowej, tomografię komputerową i rezonans magnetyczny oraz badanie ultrasonograficzne węzłów chłonnych.

Rai stadia przewlekłej białaczki limfocytowej

Lekarze używają systemu Rai, aby określić, jak daleko zaszła choroba i zaplanować leczenie. Został specjalnie zaprojektowany dla CLL:

Etapy choroby zależą od liczby limfocytów, czerwonych krwinek i płytek krwi w szpiku kostnym i krwiobiegu oraz od tego, czy doszło do zajęcia śledziony, wątroby i węzłów chłonnych;

Etapy mieszczą się w zakresie od 0 do IV, przy czym 0 oznacza najmniejszy, a IV najbardziej dotkliwy.

Twój etap Rai poinformuje onkologa o prawdopodobieństwie progresji choroby i potrzebie leczenia. Stopień 0 charakteryzuje się niskim poziomem ryzyka, etapy I - II - umiarkowane, etapy III - IV - wysokie.

Lekarz powinien dokładnie rozważyć inne czynniki, aby przewidzieć perspektywy i wybrać najbardziej optymalną strategię leczenia. Pomiędzy nimi:

Nieprawidłowości genetyczne i mutacje w leukocytach (na przykład brak części chromosomu lub obecność dodatkowego chromosomu);

Obecność statusu mutacji genu IGHV (obecność łańcuchów ciężkich immunoglobuliny z regionem zmiennym);

Czy występują objawy CLL;

Wiek, obecność współistniejących chorób, styl życia;

Liczba komórek onkogennych (przedleukemicznych);

Szybkość podziału komórek białaczkowych;

Jak choroba reaguje na wstępne leczenie i jak długo trwa odpowiedź.

Po ocenie leczenia onkolog będzie potrzebował dodatkowych badań, badań krwi i szpiku kostnego.

Remisja oznaczałaby, że choroba reaguje na terapię. Całkowita remisja oznacza brak objawów lub klinicznych objawów raka. Częściowa remisja oznacza 50% redukcję wszystkich objawów;

Nawrót oznacza, że ​​CLL powraca po remisji trwającej dłużej niż sześć miesięcy;

Odporność - choroba postępuje w ciągu sześciu miesięcy od leczenia.

Jak często występuje przewlekła białaczka limfocytowa??

W Stanach Zjednoczonych rocznie rozpoznaje się około 20 000 przypadków CLL. Według statystyk jest to najczęstszy typ białaczki wśród dorosłych - stanowi prawie 40% przypadków..

Przyczyny przewlekłej białaczki

Nie wiadomo medycynie, co powoduje PBL. Wiadomo, że osoby w średnim i starszym wieku są podatne na choroby. Średni wiek pacjentów w chwili diagnozy to 72 lata. CLL występuje częściej wśród mężczyzn niż kobiet.

Ogólnie choroba występuje częściej w Ameryce Północnej i Europie niż w Azji. Nie zależy to jednak od miejsca zamieszkania, ale raczej od predyspozycji genetycznych poszczególnych ras. Azjaci mieszkający w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie lub krajach europejskich są mniej więcej na tym samym ryzyku wystąpienia CLL, jak ich azjatyccy odpowiednicy.

Obecnie zidentyfikowano tylko dwa czynniki ryzyka CLL:

narażenie na niektóre chemikalia (herbicydy i pestycydy). Należą do nich na przykład „Agent Orange”, którym wojska amerykańskie spryskały dżunglę podczas wojny w Wietnamie;

przypadki PBL lub innych typów białaczki wśród bliskich krewnych.

Należy pamiętać, że wiele osób z CLL w ogóle nie miało historii czynników ryzyka..

Przewlekła białaczka limfocytowa - objawy, przyczyny, leczenie, rokowanie.

Przewlekła białaczka limfocytowa jest złośliwym nowotworem podobnym do guza, który charakteryzuje się niekontrolowanym podziałem dojrzałych limfocytów atypowych zajmujących szpik kostny, węzły chłonne, śledzionę, wątrobę i inne narządy. % - limfocyty T. Normalnie limfocyty B przechodzą przez kilka etapów rozwoju, których ostatnim jest tworzenie się komórki plazmatycznej odpowiedzialnej za odporność humoralną. Nietypowe limfocyty powstałe w przewlekłej białaczce limfocytowej nie osiągają tego etapu, gromadząc się w narządach układu krwiotwórczego i powodując poważne nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Choroba rozwija się bardzo wolno, a także może przebiegać bezobjawowo przez wiele lat.

Ta choroba krwi jest uważana za jeden z najczęstszych rodzajów zmian onkologicznych układu krwiotwórczego. Według różnych źródeł stanowi od 30 do 35% wszystkich białaczek. Rocznie zapadalność na przewlekłą białaczkę limfocytową waha się między 3-4 przypadkami na 100 000 populacji. Liczba ta gwałtownie rośnie wśród osób starszych w wieku powyżej 65-70 lat, wahając się od 20 do 50 przypadków na 100 000 osób.

Interesujące fakty:

  • Mężczyźni chorują na przewlekłą białaczkę limfocytową około 1,5-2 razy częściej niż kobiety.
  • Ta choroba występuje najczęściej w Europie i Ameryce Północnej. Przeciwnie, ludność Azji Wschodniej rzadko cierpi na tę chorobę..
  • Istnieje genetyczna predyspozycja do przewlekłej białaczki limfocytowej, co znacznie zwiększa ryzyko rozwoju tej choroby u krewnych.
  • Po raz pierwszy przewlekła białaczka limfocytowa została opisana przez niemieckiego naukowca Virchowa w 1856 roku.
  • Do początku XX wieku wszystkie białaczki leczono arszenikiem.
  • 70% wszystkich przypadków choroby występuje w populacji powyżej 65 roku życia.
  • W populacji poniżej 35 roku życia przewlekła białaczka limfocytowa występuje niezwykle rzadko.
  • Choroba ta charakteryzuje się niskim poziomem złośliwości. Ponieważ jednak przewlekła białaczka limfocytowa znacząco zaburza funkcjonowanie układu odpornościowego, na tle tej choroby często pojawiają się „wtórne” nowotwory złośliwe..

Co to są limfocyty?

Limfocyty to komórki krwi odpowiedzialne za funkcjonowanie układu odpornościowego. Uważany za rodzaj białych krwinek lub białych krwinek. Zapewniają odporność humoralną i komórkową oraz regulują aktywność innych typów komórek. Ze wszystkich limfocytów w ludzkim ciele tylko 2% krąży we krwi, pozostałe 98% znajduje się w różnych narządach i tkankach, zapewniając lokalną ochronę przed szkodliwymi czynnikami środowiskowymi.

Żywotność limfocytów waha się od kilku godzin do kilkudziesięciu lat..

W procesie tworzenia limfocytów pośredniczy kilka narządów zwanych narządami limfoidalnymi lub narządami limfopoezy. Są podzielone na centralne i peryferyjne.

Narządy centralne obejmują czerwony szpik kostny i grasicę (grasicę).

Szpik kostny znajduje się głównie w trzonach kręgowych, kościach miednicy i czaszki, mostku, żebrach oraz w kościach rurkowych ludzkiego ciała i jest głównym narządem krwiotwórczym przez całe życie. Tkanka hematopoetyczna jest galaretowatą substancją, która stale wytwarza młode komórki, które następnie dostają się do krwiobiegu. W przeciwieństwie do innych komórek limfocyty nie gromadzą się w szpiku kostnym. Po utworzeniu natychmiast dostają się do krwiobiegu..

Grasica jest narządem limfopoezy, który jest aktywny w dzieciństwie. Znajduje się w górnej części klatki piersiowej, tuż za mostkiem. Wraz z początkiem dojrzewania grasica stopniowo zanika. Kora grasicy składa się w 85% z limfocytów, stąd nazwa „limfocyt T” - limfocyt z grasicy. Te komórki wychodzą stąd wciąż niedojrzałe. Wraz z krwią przedostają się do narządów obwodowych limfopoezy, gdzie kontynuują dojrzewanie i różnicowanie. Oprócz wieku na osłabienie funkcji grasicy może wpływać stres czy stosowanie leków glukokortykoidowych..

Narządami obwodowymi limfopoezy są śledziona, węzły chłonne, a także nagromadzenia limfoidalne w narządach przewodu pokarmowego (płytki „Peyera”). Narządy te są wypełnione limfocytami T i B i odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego..

Limfocyty to wyjątkowa seria komórek w organizmie, wyróżniająca się różnorodnością i funkcjonowaniem. Są to zaokrąglone komórki, z których większość zajmuje jądro. Zestaw enzymów i substancji czynnych w limfocytach różni się w zależności od ich głównej funkcji. Wszystkie limfocyty są podzielone na dwie duże grupy: T i B..

Limfocyty T to komórki charakteryzujące się wspólnym pochodzeniem i podobną strukturą, ale o różnych funkcjach. Wśród limfocytów T znajduje się grupa komórek reagujących na obce substancje (antygeny), komórki wywołujące reakcję alergiczną, komórki pomocnicze (pomocnicze), atakujące komórki (komórki zabójcze), grupa komórek tłumiących odpowiedź immunologiczną (supresory), a także komórki specjalne, zachowanie pamięci o pewnej obcej substancji, która w pewnym momencie dostała się do ludzkiego ciała. Tak więc przy następnym uderzeniu substancja ta jest natychmiast rozpoznawana dokładnie dzięki tym komórkom, co prowadzi do pojawienia się odpowiedzi immunologicznej.

Limfocyty B różnią się również wspólnym pochodzeniem ze szpiku kostnego, ale dużą różnorodnością funkcji. Podobnie jak w przypadku limfocytów T, środki zabójcze, supresory i komórki pamięci są wydzielane między tą serią komórek. Jednak większość limfocytów B to komórki wytwarzające immunoglobuliny. Są to specyficzne białka odpowiedzialne za odporność humoralną, a także uczestniczące w różnych reakcjach komórkowych.

Co to jest przewlekła białaczka limfocytowa?

Słowo „białaczka” oznacza chorobę onkologiczną układu krwiotwórczego. Oznacza to, że nowe, „nietypowe” komórki z zaburzoną strukturą i funkcjonowaniem genów pojawiają się wśród normalnych komórek krwi. Takie komórki są uważane za złośliwe, ponieważ dzielą się one w sposób ciągły i niekontrolowany, wypierając z czasem normalne „zdrowe” komórki. Wraz z rozwojem choroby nadmiar takich komórek zaczyna osadzać się w różnych narządach i tkankach organizmu, zaburzając ich funkcje i niszcząc je.

Białaczka limfocytowa to białaczka atakująca linię komórek limfocytarnych. Oznacza to, że atypowe komórki pojawiają się wśród limfocytów, mają podobną strukturę, ale tracą swoją główną funkcję - zapewnienie odporności immunologicznej organizmu. Ponieważ takie komórki wypierają normalne limfocyty, odporność spada, co oznacza, że ​​organizm staje się coraz bardziej bezbronny wobec ogromnej liczby szkodliwych czynników, infekcji i bakterii, które go otaczają każdego dnia.

Przewlekła białaczka limfocytowa przebiega bardzo wolno. W większości przypadków pierwsze objawy pojawiają się już na późniejszych etapach, kiedy komórek atypowych jest więcej niż normalnych. We wczesnych, „bezobjawowych” stadiach choroba ta jest wykrywana głównie podczas rutynowych badań krwi. W przewlekłej białaczce limfocytowej całkowita liczba leukocytów we krwi wzrasta z powodu wzrostu zawartości limfocytów.

Zwykle liczba limfocytów wynosi od 19 do 37% całkowitej liczby leukocytów. W późniejszych stadiach białaczki limfocytowej ilość ta może wzrosnąć nawet do 98%. Należy pamiętać, że „nowe” limfocyty nie pełnią swoich funkcji, co oznacza, że ​​pomimo ich dużej zawartości we krwi siła odpowiedzi immunologicznej jest znacznie obniżona. Z tego powodu przewlekłej białaczce limfocytowej często towarzyszy cały szereg chorób o charakterze wirusowym, bakteryjnym i grzybiczym, które są dłuższe i cięższe niż u osób zdrowych..

Przyczyny przewlekłej białaczki limfocytowej

W przeciwieństwie do innych chorób onkologicznych, związek przewlekłej białaczki limfocytowej z „klasycznymi” czynnikami rakotwórczymi nie został jeszcze ustalony. Również ta choroba jest jedyną białaczką, której pochodzenie nie jest związane z promieniowaniem jonizującym..

Do tej pory główna teoria pojawiania się przewlekłej białaczki limfocytowej pozostaje genetyczna.Naukowcy odkryli, że wraz z postępem choroby w chromosomach limfocytów zachodzą pewne zmiany związane z ich niekontrolowanym podziałem i wzrostem. Z tego samego powodu analiza komórkowa ujawnia różne warianty komórkowe limfocytów.

Gdy nieznane czynniki wpływają na komórkę prekursorową limfocytów B, w jej materiale genetycznym zachodzą pewne zmiany, które zakłócają jej normalne funkcjonowanie. Komórka ta zaczyna aktywnie się dzielić, tworząc tzw. „Nietypowy klon komórki”. W przyszłości nowe komórki dojrzewają i zamieniają się w limfocyty, ale nie spełniają niezbędnych funkcji. Ustalono, że mutacje genów mogą również wystąpić w „nowych” nietypowych limfocytach, co prowadzi do pojawienia się subklonów i bardziej agresywnej ewolucji choroby..
W miarę postępu choroby komórki nowotworowe stopniowo zastępują najpierw normalne limfocyty, a następnie inne komórki krwi. Oprócz funkcji odpornościowych limfocyty biorą udział w różnych reakcjach komórkowych, a także wpływają na wzrost i rozwój innych komórek. Po ich zastąpieniu komórkami atypowymi obserwuje się zahamowanie podziału komórek prekursorowych serii erytrocytów i mielocytów. Ponadto mechanizm autoimmunologiczny bierze udział w niszczeniu zdrowych krwinek..

Istnieje predyspozycja do przewlekłej białaczki limfocytowej, która jest dziedziczna. Chociaż naukowcy nie ustalili jeszcze dokładnego zestawu genów uszkodzonych w tej chorobie, statystyki pokazują, że w rodzinie, w której zidentyfikowano co najmniej jeden przypadek przewlekłej białaczki limfocytowej, ryzyko choroby u krewnych wzrasta 7-krotnie.

Objawy przewlekłej białaczki limfocytowej

W początkowych stadiach choroby objawy praktycznie się nie manifestują. Choroba może rozwijać się latami bezobjawowo, tylko z pewnymi zmianami w ogólnej morfologii krwi. Liczba leukocytów we wczesnych stadiach choroby waha się w górnej granicy normy.

Najwcześniejsze objawy są zwykle niespecyficzne dla przewlekłej białaczki limfocytowej, są to częste objawy towarzyszące wielu chorobom: osłabienie, zmęczenie, ogólne złe samopoczucie, utrata masy ciała, nadmierne pocenie się. Wraz z rozwojem choroby pojawiają się bardziej charakterystyczne objawy..


ObjawManifestacjaMechanizm występowania
Zajęcie węzłów chłonnychBadanie pacjenta ujawnia powiększenie węzłów chłonnych, są one wyczuwalne, mają gęstą, bezbolesną, „ciastowatą” konsystencję. Powiększenie głębokich węzłów chłonnych (śródpiersiowych, śródbrzusznych) objawia się badaniem ultrasonograficznym.Ze względu na wzrost liczby limfocytów we krwi aktywnie infiltrują węzły chłonne, prowadząc do ich powiększenia, a z czasem stwardnienia..
Powiększenie śledziony i hepatomegaliaPowiększeniu śledziony i wątroby zwykle towarzyszą nieprzyjemne doznania (uczucie ciężkości, ból) w prawym i lewym podżebrzu i może wystąpić żółtaczka. Podczas badania palpacyjnego można wyczuć śledzionę i ujawnić przesunięcie granic wątroby.Mechanizm powstawania wiąże się również ze stopniowym wzrostem liczby limfocytów naciekających różne narządy i tkanki..
Niedokrwistość, trombocytopenia i granulocytopeniaNiedokrwistość objawia się bladością skóry, zawrotami głowy, zmniejszoną wytrzymałością, osłabieniem i zmęczeniem. Zmniejszenie liczby płytek krwi prowadzi do zakłócenia procesów krzepnięcia krwi - wydłuża się czas krwawienia, na skórze mogą pojawić się różne wysypki pochodzenia krwotocznego (wybroczyny, wybroczyny). Zmniejszenie liczby granulocytów krwi prowadzi do różnych powikłań infekcyjnych.Ze względu na nadmierną proliferację tkanki limfatycznej w szpiku kostnym stopniowo zastępuje inne elementy tkanki krwiotwórczej, prowadząc do naruszenia podziału i dojrzewania innych komórek krwi.
Zmniejszona aktywność odpornościowa organizmuGłównym objawem upośledzonej odporności jest skłonność do częstych chorób o charakterze zakaźnym. Ze względu na słabą obronę organizmu takie choroby są cięższe, dłuższe, z różnymi powikłaniami.Osłabienie odporności wiąże się z zastąpieniem normalnych limfocytów komórkami „nietypowymi”, podobnymi budową do limfocytów, ale nie pełniącymi swoich funkcji.
Powikłania autoimmunologiczneProcesy autoimmunologiczne w przewlekłej białaczce limfocytowej objawiają się najczęściej niedokrwistością hemolityczną i trombocytopenią i są niebezpieczne, gdyż prowadzą do przełomu hemolitycznego (ostra anemia, gorączka, wzrost stężenia bilirubiny we krwi, gwałtowne pogorszenie samopoczucia) oraz zwiększone ryzyko krwawienia zagrażającego życiu.Objawy te są związane z tworzeniem się przeciwciał przeciwko elementom tkanki krwiotwórczej, a także samym komórkom krwi. Te przeciwciała atakują własne komórki organizmu, prowadząc do ich masowego zniszczenia..

Diagnostyka przewlekłej białaczki limfocytowej

W większości przypadków rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej nie jest trudne. W diagnostyce różnicowej tej choroby z innymi guzami limfoproliferacyjnymi mogą wystąpić trudności. Główne analizy, na których opiera się ta diagnoza, to:

  • Ogólna analiza krwi
  • Mielogram
  • Chemia krwi
  • Analiza na obecność markerów komórkowych (immunofenotypowanie)
AnalizaCel badaniaInterpretacja wyników
Ogólna analiza krwiWykrywanie zwiększonej liczby leukocytów i limfocytów we krwiWzrost bezwzględnej liczby limfocytów we krwi o ponad 5 × 10 9 / l wskazuje na prawdopodobieństwo przewlekłej białaczki limfocytowej. Czasami obecne są limfoblasty i prolimfocyty. Przy systematycznym ogólnym badaniu krwi można zauważyć powoli rosnącą limfocytozę, która wypiera inne komórki wzoru leukocytów (70-80-90%), a na późniejszych etapach inne krwinki (anemia, trombocytopenia). Charakterystyczną cechą są zniszczone jądra limfocytów, zwane cieniami Gumnrechta.
MielogramUjawnienie zastąpienia czerwonych komórek szpiku kostnego tkanką limfoproliferacyjnąNa początku choroby zawartość limfocytów w jednostce szpiku kostnego jest stosunkowo niewielka (około 50%). Wraz z rozwojem choroby liczba ta wzrasta do 98%. Może również występować umiarkowane zwłóknienie szpiku.
Chemia krwiIdentyfikacja nieprawidłowości w układzie odpornościowym, a także innych narządach i układachNa początkowych etapach nie ma odchyleń w biochemicznym badaniu krwi. Później pojawia się hipoproteinemia i hipogammaglobulinemia. W przypadku nacieku wątroby można wykryć nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby.
ImmunofenotypowanieIdentyfikacja specyficznych markerów komórkowych przewlekłej białaczki limfocytowejAntygeny CD5 (marker limfocytów T), CD19 i CD23 (markery limfocytów B) znajdują się na powierzchni „atypowych” limfocytów podczas badania immunologicznego. Czasami stwierdza się zmniejszoną liczbę markerów komórek B, CD20 i CD79b. Występuje również słaba ekspresja immunoglobulin IgM i IgG na powierzchni komórki.

W celu potwierdzenia rozpoznania przewlekłej białaczki limfocytowej często wykorzystuje się badania takie jak biopsja węzła chłonnego, a następnie badanie histologiczne, badanie cytogenetyczne, USG i tomografia komputerowa. Mają na celu identyfikację różnic między przewlekłą białaczką limfocytową a innymi chorobami limfoproliferacyjnymi, a także wykrycie ognisk nacieku przez limfocyty, rozpowszechnienie i progresję choroby, dobór najbardziej racjonalnej metody leczenia.

Etapy CLL autorstwa RaiEtapy CLL autorstwa Bineta
  • 0 - całkowita limfocytoza we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym powyżej 5 × 10 9 / l, trwająca 4 tygodnie; brak innych objawów; kategoria niskiego ryzyka; przeżycie ponad 10 lat
  • I - absolutna limfocytoza, uzupełniona wzrostem węzłów chłonnych; kategoria ryzyka pośredniego; wskaźnik przeżycia średnio 7 lat
  • II - absolutna limfocytoza, uzupełniona wzrostem śledziony lub wątroby, możliwa jest również obecność powiększonych węzłów chłonnych; kategoria ryzyka pośredniego; wskaźnik przeżycia średnio 7 lat
  • III - absolutna limfocytoza, uzupełniona zmniejszeniem hemoglobiny w ogólnym badaniu krwi poniżej 100 g / l, możliwy jest również wzrost węzłów chłonnych, wątroby, śledziony; kategoria wysokiego ryzyka; przeżycie średnio 1,5 roku
  • IV - limfocytoza absolutna, uzupełniona małopłytkowością mniejszą niż 100 × 10 9 / l, możliwa jest również obecność anemii, obrzęk węzłów chłonnych, wątroby, śledziony; kategoria wysokiego ryzyka; przeżycie średnio 1,5 roku
  • A - poziom hemoglobiny przekracza 100 g / l, poziom płytek krwi przekracza 100 × 10 9 / l; mniej niż trzy dotknięte strefy; przeżycie ponad 10 lat
  • B - poziom hemoglobiny przekracza 100 g / l, poziom płytek krwi przekracza 100 × 10 9 / l; więcej niż trzy dotknięte strefy; wskaźnik przeżycia średnio 7 lat
  • C - poziom hemoglobiny poniżej 100 g / l, poziom płytek poniżej 100 × 10 9 / l; dowolna liczba dotkniętych obszarów; przeżycie średnio 1,5 roku.

* dotknięte obszary - głowa, szyja, okolice pachowe i pachwiny, śledziona, wątroba.

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej

Niestety, przewlekła białaczka limfocytowa nie jest chorobą uleczalną, ale dzięki szybkiemu rozpoznaniu i odpowiednio dobranej terapii można znacznie poprawić czas trwania i jakość życia pacjentów. Niemniej jednak, nawet przy najlepszym leczeniu, choroba ta zachowuje zdolność do powolnego postępu..

Początkowe stadia choroby nie wymagają specjalnego leczenia. Na tym etapie stan pacjenta jest pod stałą kontrolą hematologa. Przy stabilnym, powolnym przebiegu pacjent może czuć się dobrze bez przyjmowania jakichkolwiek leków. Wskazaniem do rozpoczęcia farmakoterapii jest znaczny postęp choroby (wzrost liczby limfocytów we krwi, powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony), pogorszenie stanu pacjenta, pojawienie się powikłań.

NarkotykMechanizm akcjiSposób stosowaniaWydajność
FludarabinaLek cytostatyczny z grupy analogów puryn25 mg / m 2 dożylnie przez trzy dni. Przerwa między kursami wynosi jeden miesiącUważany jest za najskuteczniejszy analog puryny. U większości pacjentów można uzyskać pełną remisję. Aby przedłużyć okres remisji, zaleca się stosowanie tego leku w połączeniu z innymi cytostatykami.
CyklofosfamidDziałanie przeciwnowotworowe, cytostatyczne, immunosupresyjne, alkilujące250 mg / m2 dożylnie przez trzy dniW połączeniu z innymi lekami zapewnia najskuteczniejsze schematy leczenia z najmniejszą liczbą skutków ubocznych
RituximabPrzeciwciała monoklonalne przeciwko antygenowi CD20375 mg / m 2 co trzy tygodnieW połączeniu z cytostatykami zwiększa prawdopodobieństwo uzyskania całkowitej i długotrwałej remisji
ChlorambucilSubstancja alkilująca, bloker syntezy DNA2 do 10 mg dziennie przez 4-6 tygodniUważany jest za skuteczny środek cytostatyczny o wybiórczym działaniu na tkankę guza limfatycznego

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej jest złożone, tj. stosuje się następujące kombinacje leków:
  • „FCR” - fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab - najczęstszy i najbardziej skuteczny schemat leczenia;
  • Chlorambucil + rituximab - stosowany w obecności patologii somatycznych;
  • „COP” - cyklofosfamid, winkrystyna, prednizolon - program powtarza się co 3 tygodnie, wykonywany jest w sumie 6-8 cykli, przepisywany jest zwykle w przypadku progresji choroby na tle leczenia innymi lekami;
  • „CHOR” - cyklofosfamid, winkrystyna, prednizolon, adriablastyna - przeprowadza się w przypadku braku skuteczności programu „COP”.
Radioterapia jest niezbędny w przypadku powiększonych węzłów chłonnych lub śledziony, nacieku limfocytarnego pni nerwowych, a także narządów i układów, przy wysokim poziomie limfocytów we krwi w połączeniu z niedokrwistością i trombocytopenią. Stosuje się jako miejscowe napromienianie naciekanego narządu w późnych stadiach choroby lub przy braku skuteczności farmakoterapii.

Splenektomia jest nieskuteczną, ale stosowaną metodą w przypadku wyraźnej cytopenii w ogólnym badaniu krwi, przy braku skuteczności leczenia glukokortykoidami, a także w przypadku powiększenia samej śledziony do znacznych rozmiarów.

Rokowanie w przewlekłej białaczce limfocytowej

Jak dotąd nie zidentyfikowano przypadków całkowitego wyzdrowienia z przewlekłej białaczki limfocytowej. Długość życia pacjentów zależy od wielu czynników, takich jak ogólny stan zdrowia, płeć, wiek, terminowość postawienia diagnozy oraz skuteczność przepisanego leczenia i jest bardzo zróżnicowana - od kilku miesięcy do kilkudziesięciu lat.

  • Całkowita remisja - charakteryzuje się brakiem objawów zatrucia, prawidłową wielkością węzłów chłonnych, śledziony i wątroby, zawartością hemoglobiny powyżej 100 g / l, granulocytami obojętnochłonnymi powyżej 1,5 × 10 9 / l, płytkami krwi powyżej 100 × 10 9 / l. Warunkiem uzyskania całkowitej remisji jest również normalny mielogram (ilość tkanki limfoidalnej w biopsji nie przekracza 30%), czas trwania osiągniętego stanu wynosi co najmniej dwa miesiące.
  • Częściowa remisja - jest to stan trwający co najmniej dwa miesiące, w którym liczbę limfocytów w ogólnym badaniu krwi można zmniejszyć o 50%, należy również zmniejszyć o połowę wielkość śledziony i węzłów chłonnych. Liczba hemoglobiny, neutrofili i płytek krwi powinna odpowiadać wartościom w całkowitej remisji lub zwiększyć się o 50% w porównaniu z wynikami badania krwi przed rozpoczęciem leczenia.
  • Postęp choroby - powstaje przy braku poprawy po leczeniu, pogorszeniu ogólnego stanu pacjenta, nasileniu objawów, a także pojawieniu się nowych objawów, przejściu choroby do bardziej agresywnej postaci.
  • Stabilny przebieg choroby - stan, w którym nie ma oznak poprawy lub oznak pogorszenia stanu pacjenta.
Stosując schematy „COP” lub „CHOP” całkowite remisje uzyskuje się u 30–50% chorych, jednak są one zwykle krótkotrwałe. Program FCR prowadzi do remisji w około 95% przypadków, a czas trwania remisji wynosi do dwóch lat.