Przewlekła białaczka szpikowa

Przewlekła białaczka szpikowa (przewlekła białaczka szpikowa) - hematoblastoza, utworzona z komórek wczesnych prekursorów mielopoezy, różnicująca się do form dojrzałych, których morfologicznym podłożem są dojrzewające granulocyty (neutrofile).

Etiologia i patogeneza

Etiologia i patogeneza odpowiadają wszystkim hematoblastozie. W swoim rozwoju choroba konsekwentnie przechodzi przez etapy monoklonalne (łagodne) i poliklonalne (złośliwe). Ponadto nieograniczona progresja nowotworu rozwija się głównie w granulocytarnym zarodku hematopoezy, a czasami (rzadko) łączy się ze zwiększoną generacją megakariocytów.

U większości pacjentów (95%) w komórkach progenitorowych granulopoezy, w granulocytach, monocytach, a także erytrokariocytach i megakariocytach wykrywa się nieprawidłowy chromosom Philadelphia (chromosom Ph), przenoszący wzajemną translokację t (9; 22). Charakterystyczny jest jego brak w limfocytach..

Na przykładzie przewlekłej białaczki szpikowej po raz pierwszy wykazano związek choroby złośliwej z określoną anomalią genetyczną. W przypadku tej choroby taką charakterystyczną nieprawidłowością jest translokacja chromosomów, która objawia się obecnością w kariotypie tzw. Chromosomu Philadelphia, który opisali badacze P. Noell (University of Pennsylvania) i D. Hungerford (Fox Chase Cancer Center) w 1960 roku w Filadelfii (Pensylwania)., Stany Zjednoczone).

W przypadku tej translokacji sekcje 9 i 22 chromosomu zamieniają się miejscami. W rezultacie fragment genu BCR z chromosomu 22 i genu ABL z chromosomu 9 są łączone w nieprawidłowy gen fuzyjny BCR-ABL. Produktami tego nieprawidłowego genu fuzyjnego mogą być białka o masie cząsteczkowej 210 (p210) lub, rzadziej, 185 kDa (p185). Ponieważ białko ABL zwykle zawiera domenę kinazy tyrozynowej i kontroluje produkcję enzymu kinazy tyrozynowej, produkt zmutowanego genu jest również kinazą tyrozynową, ale jest nieprawidłowy.

Białko BCR-ABL oddziałuje z jedną z podjednostek receptora komórkowego dla interleukiny 3. Transkrypcja genu BCR-ABL zachodzi w sposób ciągły i nie musi być aktywowana przez inne białka. BCR-ABL aktywuje kaskadę sygnalizacyjną, która kontroluje cykl komórkowy, przyspieszając podział komórek. Ponadto białko BCR-ABL hamuje naprawę DNA, powodując niestabilność genomu i czyniąc komórkę bardziej podatną na dalsze nieprawidłowości genetyczne..

Aktywność BCR-ABL jest patofizjologiczną przyczyną przewlekłej białaczki szpikowej. Produkcja kinazy tyrozynowej zależnej od BCR-ABL odgrywa kluczową rolę w degeneracji komórek białaczkowych. Stała wysoka aktywność kinazy tyrozynowej prowadzi do niekontrolowanego namnażania się komórek, blokując ich programowane starzenie i śmierć oraz wzrost uwalniania komórek białaczkowych ze szpiku kostnego do krwi.

Dzięki badaniu natury białka BCR-ABL i jego aktywności kinazy tyrozynowej opracowano terapię celowaną (celowaną), która specyficznie hamuje tę aktywność. Inhibitory kinazy tyrozynowej mogą sprzyjać całkowitej remisji choroby, co po raz kolejny potwierdza wiodącą rolę BCR-ABL w rozwoju choroby

W przeciwieństwie do ostrej białaczki szpikowej, przewlekła białaczka szpikowa wytwarza dojrzałe białe krwinki i płytki krwi, które są w pełni funkcjonalne. Ta ważna różnica w porównaniu z ostrą białaczką wyjaśnia łagodniejszy początkowy przebieg przewlekłej białaczki szpikowej..

Bezpośrednia przyczyna translokacji BCR-ABL jest praktycznie nieznana. Nie zidentyfikowano wpływu jakichkolwiek szkodliwych czynników środowiskowych, dziedziczności lub składników odżywczych na wzrost częstości występowania choroby.

U niektórych pacjentów mutacja ta jest spowodowana ekspozycją na bardzo wysokie dawki promieniowania. Efekt ten został najdokładniej zbadany u Japończyków, którzy przeżyli bombardowanie atomowe podczas II wojny światowej. U osób, które przeżyły bombardowanie atomowe, stwierdzono 30-50-krotny wzrost zachorowalności, a szczyt zapadalności obserwowano w okresie od 5 do 12 lat po ekspozycji na promieniowanie. Istnieje również niewielki wzrost ryzyka u niektórych pacjentów, którzy otrzymali duże dawki radioterapii z powodu innych nowotworów..

Przypuszcza się, że w większości przypadków przewlekła białaczka szpikowa może być spowodowana wewnętrzną niestabilnością genetyczną..

Objawy i diagnoza

Kliniczny i hematologiczny obraz choroby obejmuje stadium rozszerzone (łagodne) i końcowe (złośliwe).

Początkowy okres choroby

Początkowy okres choroby przebiega bezobjawowo. Przewlekłą białaczkę szpikową można podejrzewać w obecności leukocytozy neutrofilowej (do 15x10 9 / l) z przesunięciem do pojedynczych mielocytów i metamielocytów, co zwykle wiąże się z umiarkowanym wzrostem śledziony, wykrywanym za pomocą ultradźwięków. W takich przypadkach śledziona zwykle nie jest wyczuwalna. Wczesna diagnoza choroby jest możliwa dzięki wykryciu chromosomu Ph. Kliniczna manifestacja choroby występuje w okresie uogólnienia guza w szpiku kostnym z proliferacją szpiku na inne narządy.

Zaawansowany etap choroby

W zaawansowanym stadium choroby obserwuje się ogólne objawy zatrucia: pocenie się, ogólne osłabienie, niską gorączkę, duszność podczas chodzenia, zmęczenie i stopniowy spadek masy ciała. Ból kości, uczucie ciężkości i ból w prawym i lewym podżebrzu są związane z objawami zespołu mieloproliferacyjnego..

Powiększenie wątroby, a zwłaszcza śledziony, to charakterystyczne objawy przewlekłej białaczki szpikowej. Splenomegalia występuje u 95% pacjentów i z reguły koreluje z postępem leukocytozy. Stopniowo śledziona staje się gęsta, bezbolesna, jej brzeg jest zaokrąglony, siekacze są na niej wyraźnie zaznaczone. Zespół hiperurykemii rozwija się w wyniku zwiększonego rozpadu komórek nowotworowych i charakteryzuje się wysokim poziomem kwasu moczowego we krwi oraz tworzeniem się kamieni w nerkach.

Wysoka leukocytoza (powyżej 300x10 9 / l) może powodować leukostazę i zaburzenia krążenia w mózgu, a także w ścianach przewodu pokarmowego, co często jest powikłane krwawieniem i rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. Węzły chłonne w tym okresie z reguły nie są zmieniane. Czasami występuje umiarkowany wzrost (do 1 cm).

We krwi obwodowej w stadium ekspansji stwierdza się wysoką (do 50x109 / l i więcej) leukocytozę neutrofilową z przesunięciem formuły leukocytów do pojedynczych promielocytów i metamielocytów. Charakteryzuje się obecnością bazofilii lub eozynofilii, a niekiedy asocjacji zasadochłonno-eozynofilowej, u 25–30% chorych wykrywa się trombocytozę (do 2000x10 9 / l) oraz pojedyncze erytrokariocyty. Niedokrwistość nie jest typowa dla tego etapu, zawartość hemoglobiny nie jest mniejsza niż 100 g / l.

Nakłucie szpiku kostnego w fazie ekspandowanej jest bogate w elementy komórkowe. Zmiany w mielogramie charakteryzują się zastąpieniem normalnej mielopoezy patologicznym klonem granulocytów, w wyniku czego stosunek leukocytów / erytrocytów wzrasta do 20/1. Obserwuje się również hiperplazję linii megakariocytów, której stopień koreluje z trombocytozą we krwi obwodowej..

Obraz histologiczny trepanobioptatu charakteryzuje się wyraźną resorpcją tkanki kostnej. Komórki tłuszczowe są zastępowane przez granulocyty. Jamy szpiku kostnego są wypełnione elementami serii granulocytów na różnych etapach dojrzewania z dużą liczbą neutrofili. Erytropoeza jest zachowana. Zarodek megakariocytarny jest hiperplastyczny.

Analiza cytochemiczna ujawnia znaczny spadek aktywności alkalicznej fosfatazy u dojrzałych neutrofili, co jest charakterystycznym objawem przewlekłej białaczki szpikowej. Aktywność mieloperoksydazy jest zmniejszona zarówno w dojrzałych neutrofilach, jak iw promielocytach i mielocytach.

W punkciku śledziony stwierdza się proliferację komórek szpikowych. Analiza cytogenetyczna w 95–96% przypadków ujawnia nieprawidłowy chromosom Ph - t (22; 9).

Końcowe stadium choroby

Przekształcenie zaawansowanego stadium choroby w stadium terminalne następuje stopniowo, zwłaszcza u chorych leczonych cytostatykami. U pacjentów dochodzi do całkowitej proliferacji szpiku kostnego, wątroby, śledziony, węzłów chłonnych oraz innych narządów i tkanek. Obserwuje się utrzymującą się gorączkę, postępuje ogólne osłabienie i zmniejsza się masa ciała. Następuje dalszy wzrost w wątrobie iw szybszym tempie - śledzionie, a także obwodowych węzłach chłonnych.

Charakterystyczną cechą stadium terminalnego jest pojawienie się w skórze białaczek, które mogą dawać przerzuty zarówno do skóry, jak i do innych narządów. Białaczki są koloru brązowawego lub różowego, lekko uniesione ponad skórę, mają gęstą konsystencję, bezbolesne w badaniu palpacyjnym.

We krwi obwodowej w fazie terminalnej stwierdza się niedokrwistość, trombocytopenię, a czasem leukocytopenię. Zmiany te służą jako wiarygodne markery początku okresu terminalnego. Często obserwuje się znaczną bazofilię, reprezentowaną zarówno przez formy dojrzałe, jak i młode (do blastów). Naturalną manifestacją stadium terminalnego jest postępujący wzrost odsetka form blastów we krwi. Proces ten często poprzedzony jest „odmłodzeniem” formuły leukocytów - zwiększa się odsetek promielocytów i metamielocytów.

Kryzys wybuchowy

Znacząca aktywacja procesu proliferacji szpiku prowadzi do wystąpienia przełomów blastycznych, które należy traktować jako pogorszenie kliniczne i hematologiczne w przebiegu stadium terminalnego. Wczesnym objawem zbliżającego się przełomu blastycznego jest powstanie oporności na leczenie cytostatykami..

Klinicznie przełom podmuchowy charakteryzuje się silnym bólem kości i stawów, wysoką gorączką bez objawów infekcji, zespołem krwotocznym (objawy skórne, różne krwawienia), powiększeniem węzłów chłonnych z ogniskami mięsaka, który może również rozwijać się w dowolnych narządach i towarzyszy mu naruszenie ich funkcji. Występuje postępująca utrata masy ciała, szybki wzrost śledziony, w którym często występują ogniska zawałów serca. W tym przypadku narząd staje się ostro bolesny przy badaniu palpacyjnym, nad nim słychać odgłos tarcia otrzewnej. Nasilenie przebiegu kryzysu pogarszają infekcje, co wiąże się ze spadkiem aktywności fagocytarnej neutrofili, poziomu lizozymu i β-lizyn w surowicy krwi.

Hemogram w okresie przełomu blastycznego charakteryzuje się znacznym wzrostem promielocytów - ponad 10%, mieloblastów - do 60% i więcej, wśród których mogą występować limfoblasty (30%) i megakarioblasty (10%), które mogą przedostać się do krwi i z frakcji „śledzionowej”.

Podczas kryzysu blastycznego większość komórek mielogramu jest reprezentowana przez różne formy blastów: głównie mieloblasty lub limfoblasty lub mielomonoblasty lub monoblasty, erytroblasty, megakarioblasty. Specyficzną hematologiczną postać przełomu blastycznego określa się za pomocą analizy cytochemicznej i cytogenetycznej. Istnieją trzy rodzaje przełomu blastycznego: mieloblastyczny, erytroblastyczny i limfoblastyczny.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa przewlekłej białaczki szpikowej jest przeprowadzana przede wszystkim w przypadku reakcji białaczkowych typu mieloidalnego oraz w przypadku mielozy subleukemicznej.

Reakcje białaczkowe typu mieloidalnego występują w gruźlicy, posocznicy, zatruciach lekami, nowotworach złośliwych z przerzutami do szpiku kostnego, krupowym zapaleniu płuc. Hemogram ujawnia leukocytozę różnego stopnia z przesunięciem szeregu neutrofilów do pojedynczych promielocytów i mielocytów. W przeciwieństwie do przewlekłej białaczki szpikowej nie ma asocjacji bazofilowo-eozynofilowej i białaczkowej blastemii..

Na mielogramie z reakcją białaczkową nie ma wyraźnej proliferacji komórek, a także patologicznej transformacji blastycznej; w raku można znaleźć złośliwe komórki nowotworowe. Reakcje białaczkowe przebiegają bez ognisk hematopoezy pozaszpikowej i ustępują po wyeliminowaniu czynnika sprawczego.

Mieloza subleukemiczna występuje u osób powyżej 40 roku życia, ma warianty o przebiegu łagodnym (przewlekłym) i złośliwym (ostrym). Większość pacjentów ma ciężką splenomegalię, 50% ma hepatomegalia. Może rozwinąć się zespół nadciśnienia wrotnego, niedokrwistość, zespół krwotoczny, powikłania infekcyjne.

Na hemogramie z mielozą subleukemiczną wykrywa się leukocytozę neutrofilną - 20-30x10 9 / l, z przesunięciem do mielocytów, czasami występują pojedyncze mieloblasty, u 50% pacjentów - trombocytoza, u większości pacjentów - anemia normochromiczna, anizocytoza, poikilocytoza, erytrrokaryocytoza. Aktywność alkalicznej fosfatazy, w przeciwieństwie do pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, u dojrzałych neutrofili nie ulega zmniejszeniu.

Aspiracja szpiku kostnego jest trudna. W mielogramie zwiększa się odsetek niedojrzałych postaci neutrofili, badanie histologiczne ujawnia, w przeciwieństwie do przewlekłej białaczki szpikowej, masywny rozrost tkanki kostnej, zmniejszenie objętości i ubytków szpiku kostnego wypełnionych tkanką włóknistą. Na zdjęciu RTG kości (miednica, kręgi, kości rurkowe) dochodzi do utraty normalnej struktury beleczkowatej, pogrubienia warstwy korowej, zatarcia jam kostnych. W przewlekłej białaczce szpikowej zmiany te nie są wyraźne..

Prognozy i kategorie ryzyka

Wyodrębnienie grup o różnych kategoriach ryzyka w populacji chorych na przewlekłą białaczkę szpikową ma duże znaczenie w ocenie dalszego przebiegu choroby, doborze odpowiedniej chemioterapii i przewidywaniu jej wyników..

Według współczesnych badań najważniejszymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi (w okresie diagnozy) są:

  1. zawartość hemoglobiny w erytrocytach jest mniejsza niż 100 g / l;
  2. poziom blastemii i blastozy szpiku kostnego jest wyższy niż 3%;
  3. stopień splenomegalii - 5 lub więcej centymetrów poniżej krawędzi łuku żebrowego;
  4. eozynofilia we krwi powyżej 4%.

Kategoria niskiego ryzyka obejmuje pacjentów, którzy nie mają tych objawów, średnie ryzyko - z 1 - 2 czynnikami, wysokie - 3 lub więcej. Średnia długość życia pacjentów z niskim i średnim ryzykiem to 3 - 4 lata.

Główną przyczyną zgonów jest przełom podmuchowy (90%), drugą jest szybki postęp białaczki. Pełne wyzdrowienie jest możliwe tylko u wybranych pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego.

Leczenie

Celem nowoczesnej terapii jest maksymalne stłumienie Ph-dodatniego klonu guza i przywrócenie prawidłowej hematopoezy. Osiągnięcie pełnej odpowiedzi cytogenetycznej i dużej odpowiedzi molekularnej są wczesnymi korzystnymi prognostycznymi objawami długoterminowego przeżycia wolnego od progresji, pod warunkiem kontynuacji leczenia. Leczenie można przeprowadzić ambulatoryjnie.

O wyborze metod leczenia decyduje stopień zaawansowania choroby oraz kategoria ryzyka prognostycznego. Obecnie istnieją trzy metody leczenia, które mogą poprawić rokowanie w przewlekłej białaczce szpikowej:

  1. terapia inhibitorami kinazy tyrozynowej (leki celowane),
  2. terapia interferonem alfa,
  3. przeszczep szpiku kostnego od zgodnego dawcy.

Przed pojawieniem się leków do terapii celowanej podstawowym leczeniem była chemioterapia lekami takimi jak hydroksymocznik, busulfan i cytarabina. Chemioterapia wysokodawkowa jest również zalecana w celu zabicia komórek szpiku kostnego przed zbliżającym się przeszczepem.

Terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej

Obecnie głównym i najskuteczniejszym sposobem leczenia przewlekłej białaczki szpikowej jest terapia celowana (celowana) inhibitorami kinazy tyrozynowej, która u większości chorych pozwala na uzyskanie dobrej i długotrwałej kontroli choroby. Leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej istotnie zmieniło rokowanie w tej ciężkiej chorobie, kilkakrotnie poprawiając całkowity czas przeżycia i umożliwiając osiągnięcie maksymalnej supresji klonu białaczkowego..

Imatinib (Glivec) to nowy typ leku przeciwnowotworowego, który jest cząsteczką, która integruje się z miejscem kinazy tyrozynowej ABL i przerywa niekontrolowaną proliferację komórek białaczkowych. Lek blokuje (hamuje) enzym kinazy tyrozynowej, który powoduje proliferację komórek macierzystych do patogennych leukocytów. Obecnie oprócz imatynibu stosuje się dwa inne leki z tej grupy: dasatynib (Sprysel) i nilotynib (Tasigna).

Skuteczność imatynibu wielokrotnie wykazano w wielu badaniach międzynarodowych. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym IRIS (International Radomized Study IFN + Ara - C vs Imatinib) wykazano, że przy leczeniu imatynibem pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni przewlekłą białaczką szpikową, całkowitą remisję kliniczną i hematologiczną uzyskuje się u 95% pacjentów, całkowitą remisję cytogenetyczną - u 76 %. Po 54 miesiącach obserwacji 93% pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie imatynibem w fazie przewlekłej, nie wykazywało oznak progresji, a wskaźnik przeżycia wyniósł 90%. 84% pacjentów nie miało objawów wznowy hematologicznej lub cytogenetycznej.

Imatinib jest lekiem pierwszego rzutu w przewlekłej białaczce szpikowej i jest dostępny dla rosyjskich pacjentów do bezpłatnego leczenia w ramach preferencyjnego programu lekowego. Terapię celowaną imatynibem podaje się natychmiast po rozpoznaniu przewlekłej białaczki mieloblastycznej. Ta innowacja terapeutyczna doprowadziła do szybkich i znaczących postępów w leczeniu chorób, a także do ważnych zmian w leczeniu pacjentów..

Leczenie imatynibem należy kontynuować, nawet jeśli wszystkie testy wskazują na ustąpienie choroby. Jeśli choroba jest oporna na imatynib od samego początku leczenia lub jeśli w trakcie przyjmowania leku pojawi się oporność, lekarz może rozważyć zamianę pacjenta na inny lek z grupy leków celowanych (dazatynib, nilotynib) lub przejście na inne metody leczenia.

Terapia interferonem alfa

We wczesnym okresie (w ciągu 12 miesięcy od postawienia diagnozy) można zalecić terapię lekami alfa-interferon (alfa-interferon). Alfa-interferon jest przepisywany po wstępnej normalizacji leukocytozy za pomocą hydroksymocznika. Zastosowanie interferonu alfa, jeśli jest skuteczne, znacznie spowalnia postęp choroby.

W trakcie leczenia zwiększa się dawkę alfa-interferonu: 1 tydzień - 3 miliony IU dziennie, 2 tygodnie - 5 milionów IU dziennie, w kolejnych dniach dawkę leku stopniowo zwiększa się do maksymalnej tolerowanej (6-10 milionów IU). Leczenie jest długotrwałe, z kontrolą hemogramu (raz w tygodniu), mielogramem (raz na sześć miesięcy) oraz z badaniami cytogenetycznymi. Całkowitą remisję hematologiczną osiąga 86% pacjentów.

W grupach pacjentów o średnim i wysokim ryzyku monoterapia interferonem alfa jest mniej skuteczna i wymaga skojarzenia z cytostatykiem (cytarabiną, cytozarem). Terapia interferonem w fazie terminalnej jest nieskuteczna.

Leczeniu interferonem alfa mogą towarzyszyć działania niepożądane: dreszcze, gorączka, anoreksja, którym zapobiega przyjmowanie paracetamolu. W późniejszych etapach leczenia możliwe jest wystąpienie depresji, upośledzenia czynności wątroby i nerek oraz łysienia. Są korygowane poprzez zmniejszenie dawki leku lub jego czasowe odstawienie..

Przeszczep szpiku kostnego

Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego w zaawansowanym, przewlekłym stadium choroby zapewnia uzyskanie pełnej remisji klinicznej i hematologicznej u 70% pacjentów poniżej 50 roku życia. U młodych pacjentów we wczesnym okresie zaawansowanego stadium za pomocą tej metody często można uzyskać całkowite wyleczenie.

Celem przeszczepu szpiku kostnego jest całkowita wymiana szpiku kostnego chorego na zdrowy szpik kostny, który nie zawiera komórek z mutacją chromosomu Philadelphia. Chemioterapia w wysokich dawkach podawana jest przed przeszczepem szpiku kostnego w celu całkowitego zniszczenia komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym. Komórki macierzyste dawcy są następnie wstrzykiwane do krwi pacjenta. Przeszczepione komórki macierzyste umożliwiają wzrost nowych, zdrowych komórek krwi.

Istotne ograniczenia przeszczepu szpiku kostnego obejmują wysokie prawdopodobieństwo wczesnej śmiertelności (20-40%) z powodu powikłań oraz brak dawcy zgodnego tkankowo (do 70%).

Leczenie hydroksymocznikiem lub busulfanem

Do leczenia pacjentów, którzy nie reagują na inhibitory kinazy tyrozynowej, terapię interferonem i nie są kandydatami do przeszczepu, należy stosować hydroksymocznik (hydrea) lub busulfan (mielosan, mileran).

Dawkę hydrei określa się na podstawie początkowej leukocytozy: na poziomie powyżej 100x10 9 / l wynosi 50 mg / kg dziennie doustnie, przy leukocytozie 40-100x10 9 / l - 40 mg / kg, przy liczbie leukocytów 5-15x10 9 / l - 20 mg / kg... Przy pozytywnym efekcie leczenia leukocytoza spada do 3-7x10 9 / l, terapię podtrzymującą prowadzi się niskimi dawkami (10 mg / kg dziennie)..

Mielosan jest przepisywany na leukocytozę 30-50x10 9 / l w dawce 2-4 mg / dobę, przy liczbie leukocytów 60-150x10 9 / l - 6 mg / dobę, w przypadkach leukocytozy powyżej 150x10 9 / l - 8 mg / dobę... Całkowita dawka leku wynosi 250-300 mg. W schemacie leczenia podtrzymującego mielosan stosuje się w dawce 2–4 mg raz w tygodniu. Podczas leczenia często pojawiają się powikłania: przedłużająca się mielosupresja, zwłóknienie płuc i szpiku kostnego, przebarwienia.

Radioterapia

Radioterapia (napromienianie śledziony) jest podstawowym leczeniem przewlekłej białaczki szpikowej, gdy głównym objawem klinicznym jest splenomegalia, a liczba leukocytów we krwi przekracza 100x10 9 / l. Napromienianie zatrzymuje się, gdy leukocytoza spada do 7-10x10 9 / l.

Interwencja chirurgiczna

W niektórych przypadkach konieczne jest usunięcie śledziony w ramach kompleksowego leczenia przewlekłej białaczki szpikowej. Splenektomia jest zwykle obowiązkowym środkiem zaradczym. Wykonywany jest z pęknięciem śledziony, z ciężkim hipersplenizmem z rozwojem niedokrwistości hemolitycznej i trombocytopenii, a także w przypadkach powtarzających się zawałów śledziony bez transformacji blastycznej w szpiku kostnym.

Leczenie w terminalnym stadium choroby

Leczenie na etapie terminalnym odbywa się zgodnie z opcjami kryzysów wybuchowych. W przypadku mieloblastycznych i erytroblastycznych wariantów kryzysu przeprowadza się takie samo leczenie, jak w ostrej białaczce szpikowej. U pacjentów z limfoidalnym wariantem kryzysu stosuje się programy leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej zawierające prednizolon, winkrystynę, daunorubicynę, L-asparaginazę.

Jako terapię podtrzymującą stosuje się programy COAP (cyklofosfamid, winkrystyna, cytarabina, prednizolon) z częstotliwością 1 kursu na 3 miesiące i przy stałym przyjmowaniu między kursami 6-merkaptopuryny (codziennie) i metotreksatu (1 raz w tygodniu). Przeszczep szpiku kostnego w okresie przełomu blastycznego jest nieskuteczny.

Wraz z terapią podstawową przeprowadza się dodatkowe leczenie, którego celem jest przede wszystkim korygowanie powikłań: zakaźnych (leki przeciwbakteryjne), krwotocznych (masa płytek), anemicznych (przetoczenie erytrocytów). Ponadto szeroko stosuje się detoksykację i ogólne środki tonizujące..

Kryteria skuteczności leczenia

Całkowita remisja. Normalizacja objawów klinicznych choroby, poziom leukocytów nie jest wyższy niż 9x10 9 / l, prawidłowy wzór leukocytów, prawidłowy poziom hemoglobiny i płytek krwi. W badaniu cytologicznym nie ma komórek szpiku kostnego z translokacją t (9; 22).

Częściowa remisja. Zniknięcie głównych objawów choroby, umiarkowana splenomegalia, poziom leukocytów powyżej 10x10 9 / l, liczba płytek krwi poniżej 350x10 9 / l. Gdy badanie cytologiczne komórek szpiku kostnego z translokacją t (9; 22) wynosi około 35%, ich wzrost do 36-85% wskazuje na minimalną odpowiedź na leczenie.

Brak remisji. Splenomegalia, poziom leukocytów powyżej 20x10 9 / l, liczba komórek w szpiku kostnym z translokacją t (9; 22) powyżej 86%.

Rodzaje odpowiedzi na terapię

Odpowiedź na leczenie sprawdzana jest w 3 kierunkach:

  1. Odpowiedź hematologiczna charakteryzuje się początkiem normalizacji składu krwi i zmniejszeniem wielkości śledziony. Uzyskanie odpowiedzi hematologicznej jest ważne, ale nie gwarantuje całkowitego opanowania choroby..
  2. Odpowiedź cytogenetyczna charakteryzuje się całkowitym lub częściowym zanikiem translokacji (całkowity lub częściowy brak chromosomu Philadelphia).
  3. Odpowiedź molekularna na leczenie determinuje stopień zaniku białka BCR-ABL.

Kryzys wybuchowy: jakie jest zagrożenie i jak je leczyć

Co to jest kryzys wybuchowy?

Przewlekła białaczka szpikowa w rozmazie krwi

Kryzys blastyczny (BC) jest najpoważniejszym etapem przewlekłej białaczki szpikowej. Charakteryzuje się masową proliferacją komórek blastycznych w narządach krwiotwórczych i ich rozprzestrzenianiem się we krwi. Stan chorego znacznie się pogarsza i rozwija się oporność na terapię. Przebieg choroby jest podobny do agresywnej ostrej białaczki.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to choroba, w której dochodzi do postępującej proliferacji niedojrzałych komórek układu krwionośnego w narządach krwiotwórczych. Patologia opiera się na rearanżacji chromosomów 9 i 22, zmieniają miejsca, tworząc gen hybrydowy BCR-ABL 1, który prowokuje syntezę białka hybrydowego BCR-ABL. Białko fuzyjne jest w rzeczywistości aktywną kinazą tyrozynową, która wywołuje proces kancerogenezy. Komórki zaczynają się dzielić niezależnie od naturalnych czynników wzrostu, dochodzi do naruszeń w ich rozwoju, aktywacji, różnicowaniu i apoptozie.

CD charakteryzuje się agresywnym przebiegiem choroby, przyspieszeniem zarodkowania i rozprzestrzeniania się limfoblastów i mieloblastów, zastąpieniem zdrowych krwinek zmutowanymi klonami. Liczba erytrocytów, płytek krwi i leukocytów we krwi gwałtownie spada. Występuje „niewydolność białaczkowa” - przewaga komórek blastycznych we krwi na tle znacznego spadku lub braku dojrzewających i dojrzałych form komórek.

Mechanizm rozwoju

Przełom wybuchowy w rozmazie krwi

Istnieją 3 etapy CML:

  • chroniczny;
  • przyspieszenie (postęp);
  • pne.

Stan przewlekły trwa zwykle kilka lat i charakteryzuje się stopniowym, łagodnym przebiegiem choroby. Wraz z rozwojem patologii przechodzi w drugą fazę, podczas której rozwija się anemia, przyśpiesza się wzrost liczby leukocytów, wzrasta poziom zmutowanych komórek, kilkakrotnie zwiększa się liczba niedojrzałych form granulocytów, zmniejsza się liczba płytek krwi, komórki tracą zdolność różnicowania się, maleje wrażliwość na terapię.

Postęp prowadzi do zmiany w aparacie genetycznym

Faza progresywna może trwać kilka miesięcy, jeśli wzmocnione leczenie nie przyniesie rezultatów, mechanizm rozwoju jest uzupełniany kolejnymi zmianami chromosomowymi. Najczęściej występuje zmiana w budowie genu P53, trisomia chromosomu 8, liczne aberracje na tle delecji 17p, duplikacja chromosomu Ph; mogą występować nieprawidłowości w genach RB1, MYC i RAS, trisomia chromosomów 10, 17, 19, 21, monosomia chromosomów 7, 18. W niektórych przypadkach odnotowano modyfikację DNA genu BCR-ABL 1.

Wszystkie rodzaje mutacji niezmiennie prowadzą do stadium terminalnego - CD. Dochodzi do szybko postępującego ubytku, mogą rozwinąć się guzy składające się z mieloblastów - mięsaków szpikowych. Są zlokalizowane w dowolnej tkance ciała, ale dotyczą głównie skóry i dziąseł. W niektórych przypadkach choroba przechodzi z fazy przewlekłej do ostatniej, z pominięciem fazy akceleracji. Zasada przechodzenia z jednego stadium CML do drugiego, a także tworzenia nowych zmutowanych klonów i subklonów nie jest w pełni poznana..

Blast Crisis Forms

Rodzaj kryzysu determinuje uszkodzenie komórki progenitorowej

Do identyfikacji komórek blastycznych w końcowym stadium CML stosuje się metody cytochemiczne, morfologiczne metody diagnostyczne i immunofenotypowanie..

Istnieją 4 formy BC:

  • mieloidalny (55%) - przeważają prekursory serii mieloidalnej.
  • limfoblastyczny (25%) - obecność limfoidalnych komórek blastycznych.
  • erytroblastyczne (10%) - wykrywane są komórki należące do serii erytroidów.
  • niezróżnicowany (10%) - nie ma możliwości klasyfikacji.

Jak manifestuje się kryzys wybuchowy?

Kryzys wybuchowy charakteryzuje się odpornością na leczenie

Typowe wskaźniki przejścia CML do etapu CD:

  • brak odpowiedzi na terapię;
  • wzrost wielkości śledziony i wątroby, czasami do nienormalnie dużych form;
  • objawy zatrucia ogólnego, utrata apetytu, utrata masy ciała;
  • narastające osłabienie, zawroty głowy, ciężka bladość;
  • okresowy wzrost temperatury o ponad 38-39 stopni;
  • samoistne krwawienie;
  • bolący lub ostry ból kości;
  • zmiany skórne z formacjami nowotworowymi w odcieniach zielonkawych, szarych, fioletowych;
  • infekcje zakaźne odporne na leczenie, podatne na szybki rozwój powikłań;
  • rzadkie objawy: zawał serca lub pęknięcie śledziony.

Diagnostyka

Badanie przedmiotowe - wstępny etap diagnozy

W diagnostyce laboratoryjnej ujawnia się wskaźniki charakterystyczne dla wszystkich postaci CML: translokacja 9 i 22 chromosomu (chromosom Philadelphia); gen hybrydowy BCR-ABL 1. Analiza cytogenetyczna umożliwia diagnozowanie przejścia do stadium CD wcześniej niż inne badania. Dodatkowe nieprawidłowości chromosomalne stwierdzone w tej analizie mogą wskazywać na zbliżającą się CML w końcowym stadium..

Charakterystyczne cechy ostatniego etapu CML:

  • liczba komórek blastycznych we krwi i szpiku kostnym wynosi> 30%;
  • obecność fragmentów jąder megakariocytów we krwi;
  • nagromadzenie blastów w biopsji szpiku kostnego;
  • tworzenie ognisk o charakterze mięsaka;
  • trombocytopenia;
  • wzrost wielkości śledziony i wątroby.

Jakie jest zagrożenie dla życia

Kryzys wybuchowy pociąga za sobą spadek odporności

Zagrożeniem dla życia jest zastępowanie zdrowych komórek klonami, szybko postępujący wzrost nowotworów złośliwych. Ze względu na wyraźny spadek liczby płytek krwi dochodzi do krwawienia, które jest trudne do zatrzymania, a ryzyko krwotoków wewnętrznych wzrasta. Zmniejszenie liczby erytrocytów prowadzi do anemii, zmniejszenia liczby leukocytów - do wrażliwości organizmu na patogenne mikroorganizmy. Pacjentowi towarzyszą choroby zakaźne charakteryzujące się poważnymi powikłaniami.

Leczenie kryzysowe wybuchu

Chemioterapia jest stosowana w leczeniu przełomu blastycznego

W związku z identyfikacją białka fuzyjnego BCR-ABL, powstał skuteczny środek do zwalczania CML - inhibitory kinazy tyrozynowej. Pierwszym środkiem stosowanym w praktyce medycznej od początku XXI wieku jest Imatinib, później zarejestrowano jego kombinacje. Stosuje się je na wszystkich etapach choroby, przy CD, w niektórych przypadkach można przedłużyć życie pacjenta.

Podczas leczenia CD brane są pod uwagę leki wzięte na poprzednich etapach. Jeśli imatynib był już stosowany przed postępem choroby w CD, zaleca się zastąpienie go jednym z inhibitorów drugiej generacji. Wraz z powstaniem odporności na ten środek, wymień następujące. Dawkowanie na etapie CD jest zwykle 2 razy większe niż w przebiegu przewlekłym. Terapia inhibitorami może spowodować u niektórych pacjentów duże i pełne odpowiedzi cytogenetyczne, ale nie są one stabilne.

Równolegle w wielu przypadkach zalecana jest chemioterapia, która ma większy wpływ na postać limfoblastyczną. Stosowane są również leki przeciwnowotworowe (Cytosar, Aleksan). Pacjent może zostać poddany przeszczepowi komórek macierzystych. Jednak ryzyko powikłań jest bardzo duże. Jeśli podjęto decyzję o transplantacji, należy najpierw przepisać wysoką dawkę chemioterapii lub radioterapii..

Prognoza

Rokowanie w CD jest niekorzystne, patologia rozwija się szybko, wpływając na wiele tkanek organizmu. Średnia długość życia to kilka miesięcy. Przy limfoblastycznej postaci CD chorzy mają szansę na nieco dłuższe życie, średni wskaźnik przeżycia w tym przypadku wynosi do 6 miesięcy.

Przewlekła białaczka szpikowa

Istota choroby

Przewlekła białaczka szpikowa (przewlekła białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa, CML) to choroba, w której dochodzi do nadmiernego tworzenia się granulocytów w szpiku kostnym i zwiększonej akumulacji zarówno tych komórek, jak i ich prekursorów we krwi. Słowo „przewlekły” w nazwie choroby oznacza, że ​​proces rozwija się stosunkowo wolno, w przeciwieństwie do ostrej białaczki, a „mieloidalny” oznacza, że ​​proces ten obejmuje komórki linii krwiotwórczej mieloidalnej (a nie limfoidalnej).

Cechą charakterystyczną CML jest obecność w komórkach białaczkowych tzw. Chromosomu Philadelphia - specjalnej translokacji chromosomów. Translokacja ta jest oznaczana jako t (9; 22) lub bardziej szczegółowo jako t (9; 22) (q34; q11) - czyli pewien fragment chromosomu 22 zamienia się miejscami z fragmentem chromosomu 9. W efekcie powstaje nowy, tzw. Chimeryczny, gen (oznaczony jako BCR-ABL), którego „praca” zakłóca regulację podziału i dojrzewania komórek.

Przewlekła białaczka szpikowa należy do grupy chorób mieloproliferacyjnych.

Częstość występowania i czynniki ryzyka

U dorosłych CML jest jednym z najczęstszych typów białaczki. Rocznie rejestruje się 1-2 przypadki na 100 tys. Ludności. Występuje znacznie rzadziej u dzieci niż u dorosłych: około 2% wszystkich przypadków CML przypisuje się dzieciństwu. Mężczyźni częściej chorują niż kobiety.

Współczynnik zapadalności rośnie wraz z wiekiem i jest wyższy wśród osób narażonych na promieniowanie jonizujące. Inne czynniki (dziedziczność, odżywianie, ekologia, złe nawyki) najwyraźniej nie odgrywają znaczącej roli.

objawy i symptomy

W przeciwieństwie do ostrej białaczki, CML rozwija się stopniowo i zwykle dzieli się na cztery etapy: przedkliniczny, przewlekły, postępujący i przełom blastyczny..

W początkowej fazie choroby pacjent może nie mieć żadnych zauważalnych objawów, a na podstawie wyników ogólnego badania krwi można podejrzewać chorobę. To jest etap przedkliniczny.

Następnie pojawiają się objawy takie jak duszność, zmęczenie, bladość, utrata apetytu i masy ciała, nocne poty, uczucie ciężkości w lewym boku z powodu powiększenia śledziony, które powoli się nasilają. Może wystąpić gorączka i bóle stawów spowodowane nagromadzeniem komórek blastycznych. Faza choroby, w której objawy nie są bardzo wyraźne i rozwijają się powoli, nazywana jest przewlekłą.

U większości pacjentów faza przewlekła po pewnym czasie - zwykle po kilku latach - przechodzi w fazę przyspieszenia (akceleracji) lub postępującą. Zwiększa się liczba komórek blastycznych i dojrzałych granulocytów. Pacjent odczuwa zauważalne osłabienie, bóle kości i powiększenie śledziony; wątroba również się zwiększa.

Najcięższym etapem rozwoju choroby jest przełom blastyczny, w którym zawartość komórek blastycznych jest gwałtownie zwiększona, a CML w swoich przejawach przypomina agresywną ostrą białaczkę. Pacjenci mogą mieć gorączkę, krwawienie, ból kości, trudne do leczenia zakażenia i białaczkowe zmiany skórne (białaczkowe). W rzadkich przypadkach może dojść do pęknięcia powiększonej śledziony. Kryzys wybuchowy to stan zagrażający życiu i trudny do leczenia.

Diagnostyka

Często CML jest wykrywana nawet przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów klinicznych, po prostu przez zwiększoną zawartość leukocytów (granulocytów) w rutynowym badaniu krwi. Charakterystyczną cechą CML jest wzrost liczby nie tylko neutrofili, ale także eozynofili i bazofili. Łagodna do umiarkowanej niedokrwistość jest powszechna; Liczba płytek krwi jest różna, aw niektórych przypadkach może być podwyższona.

Jeśli podejrzewa się CML, wykonuje się punkcję szpiku kostnego. Podstawą rozpoznania CML jest wykrycie w komórkach chromosomu Philadelphia. Można to zrobić za pomocą badań cytogenetycznych lub molekularnej analizy genetycznej..

Chromosom Philadelphia może wystąpić nie tylko w CML, ale także w niektórych przypadkach ostrej białaczki limfoblastycznej. Dlatego rozpoznanie CML opiera się nie tylko na jej obecności, ale także na innych opisanych powyżej objawach klinicznych i laboratoryjnych..

Leczenie

W leczeniu CML w fazie przewlekłej tradycyjnie stosuje się szereg leków, które hamują rozwój choroby, chociaż nie prowadzą do wyleczenia. Tak więc busulfan i hydroksymocznik (hydrea) pozwalają na pewien czas kontrolować poziom leukocytów we krwi, a stosowanie alfa-interferonu (czasami w połączeniu z cytarabiną), jeśli jest skuteczne, znacznie spowalnia rozwój choroby. Leki te zachowały do ​​tej pory pewne znaczenie kliniczne, ale obecnie istnieją znacznie skuteczniejsze nowoczesne leki..

Specyficznym narzędziem, które pozwala celowo „zneutralizować” skutek uszkodzenia genetycznego w komórkach CML jest imatinib (glivec); lek ten jest znacznie skuteczniejszy niż wcześniejsze leki i jest lepiej tolerowany. Imatinib może radykalnie wydłużyć czas trwania i poprawić jakość życia pacjentów. Większość pacjentów powinna przyjmować glivec w sposób ciągły od momentu postawienia diagnozy: przerwanie leczenia wiąże się z ryzykiem nawrotu, nawet jeśli uzyskano już kliniczną i hematologiczną remisję.

Leczenie glivecem odbywa się ambulatoryjnie, lek przyjmuje się w postaci tabletek. Odpowiedź na leczenie ocenia się na kilku poziomach: hematologicznym (normalizacja klinicznego badania krwi), cytogenetycznym (zanik lub gwałtowny spadek liczby komórek, gdzie chromosom Philadelphia jest wykrywany analizą cytogenetyczną) i molekularnym (zanik lub gwałtowny spadek liczby komórek, gdzie podczas reakcji łańcuchowej polimerazy wykryto chimeryczny gen BCR-ABL).

Glivec to podstawa nowoczesnej terapii CML. Stale opracowywane są także nowe, potężne leki dla pacjentów z nietolerancją lub nieskutecznością terapii imatynibem. Obecnie istnieją leki dazatynib (sprycel) i nilotynib (tasigna), które mogą pomóc znacznej części tych pacjentów.

Kwestia leczenia w fazie kryzysu podmuchowego jest trudna, ponieważ choroba na tym etapie jest już trudna do wyleczenia. Możliwe są różne opcje, w tym zarówno wyżej wymienione leki, jak i np. Stosowanie podejść podobnych do terapii indukcyjnej w ostrej białaczce..

Oprócz leczenia farmakologicznego CML mogą być również potrzebne procedury pomocnicze. Tak więc przy bardzo wysokim poziomie leukocytów, gdy ich agregacja w naczyniach i zwiększona lepkość krwi zakłócają normalny dopływ krwi do narządów wewnętrznych, można zastosować częściowe usunięcie tych komórek metodą aferezy (leukafereza).

Niestety, jak już wspomniano, w trakcie terapii glivecem i innymi lekami część komórek z uszkodzeniem genetycznym może pozostać w szpiku kostnym (minimalna choroba resztkowa), co oznacza, że ​​nie uzyskano całkowitego wyleczenia. Dlatego w wielu przypadkach przeszczep szpiku kostnego może być wskazany u młodych pacjentów z CML w obecności zgodnego dawcy, zwłaszcza pokrewnego, pomimo ryzyka związanego z tym zabiegiem. Jeśli się powiedzie, przeszczep prowadzi do całkowitego wyleczenia CML.

Prognoza

Rokowanie w CML zależy od wieku pacjenta, liczby komórek blastycznych, odpowiedzi na terapię i innych czynników. Ogólnie rzecz biorąc, nowe leki, takie jak imatynib, mogą wydłużyć oczekiwaną długość życia większości pacjentów o wiele lat, jednocześnie znacznie poprawiając jego jakość..

W przypadku allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego istnieje znaczne ryzyko powikłań po przeszczepie (reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi, toksyczny wpływ chemioterapii na narządy wewnętrzne, problemy zakaźne i inne), ale jeśli zakończy się powodzeniem, nastąpi całkowite wyleczenie..

Kryzys wybuchowy

Objawy kliniczne

Bez leczenia przewlekła białaczka szpikowa ma przebieg dwufazowy.

Zazwyczaj pacjenci są w stosunkowo łagodnej fazie przewlekłej. Objawia się letargiem i zmęczeniem, umiarkowaną utratą masy ciała, krwawieniem, powiększeniem wyczuwalnej śledziony i dużą liczbą białych krwinek. Populacja leukocytów jest powiększona, w dużej mierze składa się z komórek linii mieloidalnej z przewagą granulocytów.

Naturalny przebieg choroby przyspiesza w ciągu trzech do pięciu lat i przechodzi w agresywną i śmiertelną fazę ostrą - kryzys wybuchowy. Faza ta charakteryzuje się szybkim rozwojem choroby i krótkim czasem przeżycia od trzech do sześciu miesięcy. Kryzysowi wybuchowemu towarzyszą:

wzrost liczby leukocytów (zwłaszcza niedojrzałych blastów w szpiku kostnym i krwi);

utrata odpowiedzi na terapię;

wzrost objawów skazy krwotocznej typu wybroczynowo-plamistego;

uporczywy ból kości;

szybkie powiększenie wątroby i śledziony;

zubożenie o szybko postępującym charakterze.

U niewielkiego odsetka pacjentów transformację blastyczną można zaobserwować pozaszpikową (poza szpikiem kostnym) - w śledzionie, węzłach chłonnych, opuszce macicy i skórze.

Blast Crisis Forms

Przełom blastyczny można podzielić na dwie formy: limfoidalną i szpikową..

Przełom blastyczny rozwija się średnio u 30% pacjentów. Komórki blastyczne są fenotypowo podobne do standardowej postaci ALL (ostra białaczka limfoblastyczna).

Druga forma przełomu blastycznego charakteryzuje się przemianą szpikową. W tym przypadku najczęstszym typem komórek blastycznych są mieloblasty, a erytroblasty lub megakarioblasty występują w niewielkich ilościach..

Czasami obserwuje się morfologię limfocytów T. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić blasty z różnicowaniem monocytarnym, mielomonocytarnym lub zasadofilnym.

W uszkodzonych komórkach limfoidalnych lub szpikowych następuje selekcja specyficzna dla zarazków i kumulują się przegrupowania genetyczne. Ewolucja cytogenetyczna klonu niosącego gen fuzyjny BCR-ABL1 prowadzi do przełomu blastycznego (obserwowanego w 80% przypadków przewlekłej białaczki szpikowej). Zmiany w kariotypie są oznaką początku choroby.

Zmiany kariotypowe obejmują anomalie ilościowe i strukturalne. Podwojenie chromosomu Ph, a tym samym genu BCR-ABL1, fuzję chromosomów i (17q), +8 lub +19 obserwuje się w 60-80% przypadków. Występują nawracające zmiany molekularne, które obejmują mutacje w genach TP53 i siatkówczaka 1 oraz homozygotyczną utratę genu supresorowego guza CDKN2A. Naukowcy sugerują, że BCR-ABL1 są genetycznie niestabilne i selektywnie akumulują nieprzypadkowe mutacje genomowe.

Leczenie

Przewlekła białaczka szpikowa jest dziś chorobą nieuleczalną ze względu na początek przełomu blastycznego w różnym czasie (średnio trzy lata po wystąpieniu choroby), przebiegający zgodnie z typem mieloidalnym lub limfoblastycznym.

W mieloidalnym wariancie przełomu blastycznego, który występuje u 2/3 pacjentów, odpowiedź na chemioterapię indukcyjną wynosi tylko 20%, w typie limfoblastycznym (występuje u 1/3 pacjentów) - 50%. Jednocześnie remisje są niezwykle krótkotrwałe..

W praktyce tylko allogeniczny przeszczep szpiku kostnego jest skutecznym sposobem leczenia przewlekłej białaczki szpikowej w przełomie blastycznym. Ta opcja jest możliwa tylko w 20-25% przypadków i zależy od:

wybór odpowiedniego dawcy;

Nawet przy tej metodzie leczenia pięcioletnie przeżycie nie przekracza 6%.

Procesowi anomalii chromosomowych w przewlekłej białaczce szpikowej, czyli wykryciu specyficznej translokacji chromosomów między 9 a 22 chromosomem z pojawieniem się chromosomu Ph (Philadelphia) w wyniku mutacji somatycznej, towarzyszy tworzenie białek p 185 i p 210, jako produktów genu bcr-ab z wyraźnym działaniem onkogennym.

Białko p210 występuje u 95% pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Oba białka mają aktywność kinazy tyrozynowej, która pośredniczy w transformującym wpływie na leukopoezę.

Próbą skorygowania takich zmian molekularnych jako metody terapeutycznej w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej była synteza tiofostyny ​​jako swoistego inhibitora kinaz tyrozynowych. Później wybrano nowy lek ST 571.

W toku badań klinicznych fazy I stwierdzono, że u pacjentów przyjmujących ST 571 w dawce 300 mg lub większej dobowej remisję hematologiczną stwierdzono u 98%, z początkiem odpowiedzi po 4 tygodniach od podania pierwszej dawki leku. W okresie obserwacji od 17 do 468 dni całkowita remisja hematologiczna została zachowana u 96% chorych.

Badania II fazy przeprowadzone na grupie pacjentów w przełomie blastycznym, którzy przyjmowali ST 571 w dawce 800-100 mg / dobę z dodatkowym zastosowaniem allopurynolu, wykazały, że odpowiedź na leczenie w przełomie mieloidalnym wynosiła 55% (19% w postaci całkowitej remisji). z limfoblastem - 70% (28,5% całkowitej remisji). Początek odpowiedzi obserwowano tydzień po rozpoczęciu leczenia..

Do nawrotów doszło u 435 pacjentów z przełomem mieloblastycznym (86% pacjentów).

Skutki uboczne leku były wyraźne, ale nie zagrażały życiu. Obserwowano pacjentów:

neutropenia stopnia 3-4;

trombocytopenia 3-4 stopnie;

Kompleks badań wykazał, że ST 571 jest niewątpliwie skutecznym lekiem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej w fazie stabilności i przełomu blastycznego. Posiada zdolność szybkiego odwracania „załamań” na poziomie molekularnym z regresją hematologicznych i klinicznych objawów choroby.

Na etapie przełomu blastycznego połączenie leków cytosar-tioguanina, cytosar-rubomycyna, winkrystyna-prednizolon daje dobry wynik leczenia.

Prognoza

Średnia długość życia pacjentów ze standardowym leczeniem przewlekłej białaczki szpikowej wynosi 5-7 lat. Kryzys wybuchowy jest ostatnim etapem rozwoju tej choroby o niezwykle szybkim rozwoju i krótkim czasie przeżycia od trzech do sześciu miesięcy.

W przypadku przeszczepu szpiku kostnego skuteczność leczenia wzrasta i zależy bezpośrednio od fazy choroby.

Skuteczna profilaktyka, podobnie jak w innych stanach nowotworowych, dziś nie istnieje.

Jak zapobiec wybuchowi kryzysu

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest patologią krwi charakteryzującą się bardzo szybkim, niekontrolowanym podziałem komórek szpiku kostnego. Ostatnim etapem tej choroby jest kryzys wybuchowy..

Zadowolony
  1. Co
  2. Powody
    1. Promieniowanie radioaktywne
    2. Infekcje wirusowe, promienie elektromagnetyczne, chemikalia
    3. Dziedziczna predyspozycja
    4. Niekontrolowane przyjmowanie niektórych grup leków
    5. Zaburzenia w budowie chromosomów czerwonych krwinek mózgu
  3. Objawy
  4. Diagnostyka
  5. Leczenie
    1. Chemoterapia
    2. Naświetlanie
    3. Ektomia śledziony
    4. Leukofereza
    5. Przeszczep szpiku kostnego
  6. Komplikacje
  7. Prognoza
  8. Zapobieganie

Co

Kliniczny obraz patologii przypomina objawy ostrej białaczki. Kryzys wybuchowy charakteryzuje się szybkim rozwojem przy wyjątkowo niskiej przeżywalności.

W tym temacie
    • Onkohematologia

Czym różni się chłoniak Hodgkina od chłoniaka nieziarniczego

  • Natalia Gennadievna Butsyk
  • 6 grudnia 2019 r.

Poziom komórek blastycznych we krwi obwodowej znacznie wzrasta. Ośrodki krwiotwórcze, oprócz szpiku kostnego, obserwuje się w układzie limfatycznym, budowie kości, ośrodkowym układzie nerwowym, skórze.

Jeśli przewlekła białaczka szpikowa osiągnie ostatni etap, to znaczy nastąpi przełom podmuchowy, choroba staje się złośliwa. W tym przypadku klon rozwija się z nieprawidłową dezorganizacją różnicowania w postaci blokady. Podobne zjawisko może wyjść na jaw przy jednoczesnym rozwoju różnych zaburzeń na poziomie genetycznym..

W oddzielnej grupie pacjentów kryzys blastyczny powstaje w wyniku różnych mutacji, które wystąpiły w genach TP53, RB1. Nieco rzadziej - z nieprawidłową strukturą genu z rodziny RAS.

Niedawno naukowcy wykazali, że interleukina-1 przyczynia się do rozwoju patologii. U niektórych pacjentów początkowo obserwuje się modyfikację cząsteczki DNA bez zmiany sekwencji nukleotydów DNA, które jest zlokalizowane w układzie genów BCR-ABL1.

Powody

Przyczyny rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej, a tym samym kryzysu blastycznego, nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Jednak niezawodnie wiadomo, że patologia może wystąpić na tle kilku czynników.

Promieniowanie radioaktywne

Według statystyk można zauważyć, że po bombardowaniach atomowych Hiroszimy i Nagasaki w Japonii częściej diagnozuje się przewlekłą białaczkę szpikową..

Infekcje wirusowe, promienie elektromagnetyczne, chemikalia

Trwa debata na temat tego czynnika etiologicznego, a teoria nie otrzymała jeszcze ostatecznego potwierdzenia..

Dziedziczna predyspozycja

Zgodnie z wynikami badania stwierdzono, że u pacjentów z mutacjami chromosomowymi ryzyko rozwoju choroby znacznie wzrasta. Pacjenci, u których zdiagnozowano zespół Downa lub zespół Klinefeltera, często cierpią.

Niekontrolowane przyjmowanie niektórych grup leków

Zwłaszcza cytostaktyki, które są stosowane w leczeniu różnych procesów nowotworowych w połączeniu z promieniowaniem.

Alkohole, aldehydy, alkeny to również niebezpieczne leki. Uzależnienie od nikotyny i alkoholu niekorzystnie wpływa na stan pacjentów.

Zaburzenia w budowie chromosomów czerwonych krwinek mózgu

Stają się przyczyną powstawania nowych struktur DNA o nieprawidłowej strukturze. Prowadzi to do pojawienia się klonów bolesnych komórek, które eliminują zdrowe elementy i stają się dominujące w czerwonym szpiku kostnym..

W efekcie dochodzi do niekontrolowanego podziału nieprawidłowych komórek, tak jak to jest obserwowane w procesie złośliwym. Charakterystyczne jest, że pod wpływem tradycyjnych mechanizmów terapii nie obserwuje się ich śmierci.

Objawy

Pacjenci, u których zdiagnozowano przewlekłą białaczkę szpikową, są w fazie łagodnej warunkowo. W tym przypadku charakterystyczna jest manifestacja powolności, letargu, zmęczenia, ogólnego złego samopoczucia, apatii, a pacjenci skarżą się również na zmniejszenie masy ciała, krwawienie, które występuje.

Analizy pokazują, że poziom leukocytów jest wysoki, śledziona jest powiększona. Rozprzestrzenianie się leukocytów wzrasta, a większość z nich składa się z komórek linii mieloidalnej, miejsce dominujące zajmują granulocyty.

Przez trzy do pięciu lat stan praktycznie się nie zmienia, a następnie choroba postępuje, przechodzi w ostrą nieodwracalną fazę - kryzys wybuchowy. Występuje szybki prąd o niskim współczynniku przeżycia przez krótki okres..

W takim przypadku obserwuje się następujące objawy:

  • Wysoki poziom leukocytów (we krwi, szpiku kostnym przeważają nieuformowane blasty).
  • Narastająca niedokrwistość.
  • Niewystarczająca liczba płytek krwi (trombocytopenia).
  • Zwiększone krwawienie, połączenie krwawienia plamistego z pojawieniem się małych bezbolesnych krwotoków punktowych i oddzielnych dużych krwiaków (skaza krwotoczna).
  • Zespół bólu kości.
  • Gorączka, dreszcze.
  • Powiększona śledziona, wątroba.
  • Szybkie wyczerpanie.

Stan jest niebezpieczny, ponieważ nie reaguje na terapię. U niektórych pacjentów transformację blastów można zaobserwować w układzie limfatycznym, śledzionie, miękkich błonach mózgu, skórze.

Diagnostyka

Głównym wskaźnikiem laboratoryjnym, który wskazuje na rozwój przełomu blastycznego, jest wzrost liczby pierwiastków blastycznych w szpiku kostnym i krwi, który może sięgać 30%.

Za główną metodę diagnostyczną uważa się ogólne badanie krwi i nakłucie mostka, które umożliwiają analizę mielogramu.

Głównym diagnostycznym wskaźnikiem laboratoryjnym przełomu blastycznego jest wzrost poziomu komórek limfoblastycznych i mieloblastycznych, pojawienie się elementów klonalnych w szpiku kostnym i krwi. Poza szpikiem kostnym tworzy się guz, składający się głównie z nagromadzenia atypowych komórek białaczkowych.

Leczenie

Przełom wybuchowy w białaczce słabo reaguje na środki medyczne, dlatego terapia jest zalecana w przypadku wykrycia przewlekłej białaczki szpikowej.

Lekarz ustala taktykę leczenia w każdym indywidualnym przypadku indywidualnie, przy czym należy wziąć pod uwagę etap procesu złośliwego oraz ogólny stan pacjenta..

Chemoterapia

Chemioterapia polega na stosowaniu leków, takich jak Cytosar, Hydroxyurea, Mielosan; leki najnowszej generacji Gleevec, Sprycel; leki zawierające hydroksymocznik Interferon-α i inne.

Naświetlanie

Jeśli chemioterapia nie daje pożądanego rezultatu, zalecana jest radioterapia. Podobne zdarzenie charakteryzuje się użyciem promieni gamma, których działanie skierowane jest na okolicę śledziony.

Procedura umożliwia zablokowanie rozwoju i zniszczenie nieprawidłowych komórek.

Ektomia śledziony

W zaawansowanych stadiach patologii specjalista może przepisać usunięcie śledziony, to ta technika jest częściej stosowana bezpośrednio w przypadku przełomu wybuchowego.

Po ektomii stan pacjenta znacznie się poprawia. Aby podnieść jakość terapii, konieczne jest stosowanie terapii lekowej..

Leukofereza

Wraz ze znacznym wzrostem liczby leukocytów dochodzi do leukoferezy, zdarzenie charakteryzuje się oczyszczeniem krwi i osocza. Często wymagana jest jednoczesna terapia lekowa.

Przeszczep szpiku kostnego

Najskuteczniejszym leczeniem jest przeszczep szpiku kostnego, tutaj możesz osiągnąć całkowite wyleczenie. Wadą zabiegu jest wysoki koszt, trudno też znaleźć odpowiedniego dawcę.

Po operacji odporność pacjenta jest zbyt niska, korzenie komórek dawcy potrzebują czasu, po czym pacjent może zostać wypisany do domu.

Komplikacje

Zmniejsza się liczba płytek krwi, co powoduje krwawienie, w wyniku czego krzepnięcie krwi jest upośledzone.

Poziom erytrocytów również odpowiednio spada, spada hemoglobina, co objawia się zawrotami głowy, ogólnym złym samopoczuciem, bladością skóry. Obserwuje się głód tlenu w komórkach, powstaje niedotlenienie, w którym nie wyklucza się omdlenia.

Prognoza

Kryzys blastyczny jest ostatnim etapem przewlekłej białaczki szpikowej, dlatego rokowanie jest bardzo złe.

Oczekiwana długość życia wynosi od 3 do 6 miesięcy, ponieważ jest to złośliwy proces o agresywnym przebiegu.

Zapobieganie

Ponieważ przyczyny powstawania patologii nie zostały dokładnie wyjaśnione, nie ma dokładnych zaleceń dotyczących zapobiegania..

Podstawowe działania powinny mieć na celu eliminację chorób przedrakowych, przestrzeganie zdrowego trybu życia z eliminacją złych nawyków.

Profilaktyka wtórna polega na terminowym leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej, którą można zatrzymać i zapobiec rozwojowi kryzysu, który znacznie wydłuży życie pacjenta.